Volvalerelactones B在制备治疗和预防肾纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明设及化合物Volvalerelactones B的新用途，尤其设及Volvalerelactones B在制备治疗和预防肾纤维化药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肾纤维化(包括肾间质纤维化和肾小球硬化)是各种原因引起的肾脏损害最后阶 段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质 细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子W及细胞外基质转换失衡有关，肾间 质纤维化几乎是所W原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。
[0003] 本发明设及的化合物Volvalerelactones B是一个2011年发表（Peng-化eng Wang,et al.,Volvalerelactones A and B,Two New Sesquiterpenoid Lactones with an Unprecedented Skeleton from Valeriana officinalis var.latifolia.Organic Letters ,2011,13(12) ,3036-3039.)的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型（Peng-Cheng Wang,et al.,Volvalerelactones A and B,Two New Sesquiterpenoid Lactones with an Unprecedented Skeleton from Valeriana officinalis var .latifolia. Organic Letters ,2011,13(12),3036-3039.)，对于本发明设及的 Volvalerelactones B在制备治疗和预防肾纤维化药物中的用途属于首次公开，由于属于 全新的结构类型，而且其对于治疗和预防肾纤维化的活性强得意想不到，不存在由其他化 合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗和预防肾纤维化显然具 有显著的进步。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于根据现有Volvalerelactones B研究中未发现其具有治疗和预 防肾纤维化活性的报道的现状，提供了Volvalerelactones B在制备治疗和预防肾纤维化 药物中的应用。
[0005] 所述化合物Volvalerelactones B结构如式（I)所示：
[0007] 所述Volvalerelactones B在制备治疗和预防肾纤维化药物中的应用， Volvalerelactones B降低肾间质纤维化FN、HYPP水平。
[000引一种治疗和预防肾纤维化药物，由Volvalerelactones B为活性成分添加辅料制 备而成，制备方法为取5克化合物Volvalerelactones B，加入糊精195克，混匀，常规压片制 成1000片。
[0009] 一种治疗和预防肾纤维化药物，由Volvalerelactones B为活性成分添加辅料制 备而成，制备方法为取5克化合物Volvalerelactones B，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成 1000粒。
[0010]本发明设及的Volvalerelactones B在制备治疗或预防肾纤维化药物中的用途属 于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾纤维化抑制活性强得意想 不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾纤维 化的防治显然具有显著的进步。
【具体实施方式】
[0011 ] 本发明所设及化合物Vo Ival ere lactones B的制备方法参见文献（Peng-畑eng Wang，et al.,Volvalerelactones A and B，Two New Sesquiterpenoid Lactones with an Unprecedented Skeleton from Valeriana officinalis var.latifolia.Organic Letters,2011,13(12),3036-3039.)
[0012] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
[0013] 实施例1:本发明所设及化合物Volvalerelactones B片剂的制备：
[0014] 取5克化合物Volvalerelactones B加入糊精195克，混匀，常规压片机制成1000 片。
[0015] 实施例2:本发明所设及化合物Volvalerelactones B胶囊剂的制备：
[0016] 取5克化合物Volvalerelactones B加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0017] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
[0018] 试验例:Volvalerelactones B对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
[0019] 1.1 材料
[0020] 贝那普利，北京诺华制药有限公司生产;径脯氨酸化YP)试剂盒，南京建成生物公 司;纤维连结蛋白（FN)试剂盒购自上海生物制品所。
[0021] 实验动物:普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠。
[0022] 1.2试验方法与结果
[002引大鼠90只，随机分9组，即假手术组、模型组、苯那普利灌胃lOmg/kg组、 Volvalerelactones B静脉注射2.5mg/kg组、Vo 1 val ere lactones B静脉注射5mg/kg组、 Volvalerelactones B静脉注射25mg/kg组、VoIvaIereIactoneS B灌胃 5mg/kg组、 Volvalerelactones B灌胃 lOmg/kg组、Volvalerelactones B灌胃50mg/kg组，动物喂养 1 周，各大鼠 W10%水合氯醒3.OmLAg腹腔注射麻醉后，将大鼠右侧邸位固定与手术台上，剪 毛后用舰酒、75%酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并 分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠 用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于左肾下极水平，然后在两道结扎点剪断输尿管，逐 层缝合，术后10天10%水合氯醒麻醉后处死各组动物，取血，按纤维连结蛋白测定说明测定 说明纤维联接蛋白（FN)。生理盐水反复灌洗后留取左侧肾脏，肾组织经4%的多聚甲醒缓冲 液固定。切取适量肾组织，按径脯氨酸试剂盒测定说明测定径脯氨酸。
[0024]常规病理学检查①肉眼观察:假手术组肾脏颜色鲜红，表明光滑，包膜光泽，无粘 连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表明呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘 连。②光镜检查:假手术组肾单位结果清晰，肾小球囊无扩张或炎细胞浸润。模型对照组大 片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量栋黄色遮光物质或坏死脱落的 上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药各组 病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤WVolvalerelactones B灌胃大 剂量各组显著，与模型对照组比较有明显差异。
[00巧]表1 Volvalerelactones B对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响 [0026]
[0027] *p<0.05，**p<0.0 l，与模型组相比较
[002引对各组FN、HYP进行T检验。结果见表1 ,Volvalerelactones B静脉注射5mg/kg组、 Volvalerelactones B静脉注射25mg/kg组、Volvalerelactones B灌胃 lOmg/kg组、 Volvalerelactones B灌胃50mg/kg组降低FN、HYPP水平（与模型对照组比较，P<0.05或 0.01)。
[00巧]结论:Volvalerelactones B能够显著降低肾间质纤维化FN、HYPP水平的升高，抑 制肾间质纤维化，可W用来制备抗肾纤维化药物。
【主权项】
1. V ο IV a I e r e I a c t o n e s B在治疗和预防肾纤维化药物中的应用，所述化合物 Volvalerelactones B结构如式（I)所不：式⑴。2. 如权利要求1所述Volvalerelactones B在治疗和预防肾纤维化药物中的应用，其特 征在于Vo Ival ere lactones B降低肾间质纤维化FN、HYPP水平。3. -种治疗和预防肾纤维化药物，其特征在于由权利要求1所述Volvalerelactones B 为活性成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物￥〇1￥&16^]^(31：01163 8，加入糊精 195克，混匀，常规压片制成1000片。4. 一种治疗和预防肾纤维化药物，其特征在于由权利要求1所述Vo lvalere lactones B 为活性成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物￥〇1￥&16^]^(31：01163 8，加入淀粉 195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
【专利摘要】本发明提供了Volvalerelactones？B在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用，属于药物新用途技术领域。本发明涉及的Volvalerelactones？B在制备治疗或预防肾纤维化药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾纤维化抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾纤维化的防治显然具有显著的进步。
【IPC分类】A61K31/366, A61P13/12
【公开号】CN105476986
【申请号】CN201510931887
【发明人】田丽华
【申请人】淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月14日