乙酰水杨酸盐用于治疗病毒感染的用图
【专利说明】乙醜水杨酸盐用于治疗病毒感染的用途
[0001 ] 本申请是基于申请日为2009年1月14日，申请号为200980102181.6(PCT/DE2009/ 000033)，发明名称为："乙酷水杨酸盐用于治疗病毒感染的用途"的专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及含O-乙酷水杨酸(邻乙酷水杨酸）和碱性氨基酸的盐的组合物用于制 备药物组合物的新型用途。
[0003] 现有技术和发明背景
[0004] 流行性感冒（inf Iuenza)仍然属于具有大流行潜力的大病疫类型。仅存在少数药 物对抗该诱发性病原体，也即流行性感冒A病毒，它们全都是直接对抗该病毒。问题是会相 对快地产生抗性。此外，存在禽类中流行性发生的由册流行性感冒A病毒感染引起的禽流感 (avian infIuenza)还传播到人类的风险。特别是与被感染的禽类接触的人员因此处于高 风险。特别地，必须注意的是，越来越密集地报道出H5N1病毒对抗少数经证实有效的药物 (例如奥塞米韦(oseltamivir))。因此迫切需要新的和有效的用于预防和治疗病毒感染的 抗流行性感冒药物，并且如果可能的话，该药物应当不触发任何抗性。
[0005] 由文件W02004/060360 Al已知，乙酷水杨酸能够抑制宿主细胞中的转录因子NF-K B，和在该NF-KB信号通路的抑制过程中，必需的病毒成分将保留在细胞核中和不再能整合 到病毒颗粒中。从该文件中还已知的是，产气式地(aerogenic)给药乙酷水杨酸W预防或治 疗病毒感染。
[0006] 例如，从文件DE 102 02 019 Al已知乙酷水杨酸和碱性氨基酸的盐，由此获得的 制剂被专用于口服给药。从该文献中，还获知了运种盐用于治疗下列疾病的用途:风湿病、 关节炎、神经痛、肌痛、偏头痛、缺血性屯、脏病、卒中、屯、绞痛、屯、肌梗死、旁路手术、PTCA、支 架植入、用于刺激HIV患者的免疫系统、用于肿瘤预防、用于减缓因痴呆综合征引发的认知 衰退、用于抑制胆结石形成和/或治疗糖尿病。迄今已知的盐还已经W商品名Aspisol饭用 作药物用于治疗哮喘、花粉病、鼻粘膜肿胀或慢性呼吸道感染，和除了 口服给药之外，该已 知的盐还用于注射。所有运些疾病都不与由流行性感冒病毒引起的病毒感染直接关联。
[0007] 在动物模型中，纯乙酷水杨酸(其作为气溶胶吸入式给药到呼吸道或肺中）作为抗 病毒剂的用途原则上在动物模型中已经证实其自身是非常有利的。然而，对于人类，吸入纯 乙酷水杨酸会导致呼吸道的严重刺激。此外，在个别情况下，已经表明吸入乙酷水杨酸可能 导致某些敏感患者的哮喘发作。因此，在任何情况下，产气式地给药乙酷水杨酸作为抗流行 性感冒药物对于哮喘患者或具有哮喘风险的人员将是禁忌的。
[0008] 发明的技术目标
[0009] 因此，本发明的目标在于提供一种含有乙酷水杨酸的用于治疗病毒感染的配制 剂，其是特别好耐受的和特别是可靠地避免了引起哮喘发作的风险。
[0010] 本发明的基础和优选的实施方案
[0011] 为了实现该技术目标，本发明教导了包含生理学有效剂量的O-乙酷水杨酸和天然 或非天然碱性氨基酸的盐的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防 或治疗人类或动物(特别是哺乳动物和鸟类）的病毒感染。出于本发明的目的，特别是被自 然发生的野生型病毒感染，而不是被基因改性的病毒感染，被称为病毒感染。
[001引在鸟类，特别是禽类，例如鸡、碟、鸭、肉用母鸡、火鸡、鹤譜或错子，还有鸣禽被设 及用来预防或治疗。
[0013] 通过使用运样的盐，特别是在产气式地给药时，由于在给药的配制剂中活性物质 不是酸，避免了组织(例如呼吸道粘膜)的刺激。由此，可靠地防止了患者中由哮喘引起的哮 喘发作或者具有此风险的人员，并且在实践中对于作为治疗剂和预防剂广泛施加没有障 碍，其原因是不存在副作用风险，更多地是因为该配制剂甚至已经用作抗哮喘药物。此外， 正如本发明已经发现，抑制病毒复制没有因乙酷水杨酸的衍生化而受到影响，运是没有预 料到的；出乎意料的是，其甚至有时还略微增加了。
[0014] 优选的是，如果所述碱性氨基酸选自包括下列的组："赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、二 氨基下酸和所述酸的混合物"，所述乙酷水杨酸盐优选是单乙酷水杨酸盐。氨基酸是Q-氨基 簇酸，和在Q-原子上，氨或任意残基可W作为侧链键合。碱性氨基酸可W在侧链包括一个或 者多个碱性基团，特别是氨基。所述碱性氨基酸可W特别为D-赖氨酸赖氨酸或者D-赖氨 酸和k赖氨酸的混合物。
[0015] 所述制剂可W另外包括O-乙酷水杨酸与天然或非天然的带非碱性侧链的氨基酸 的盐，特别是与甘氨酸的盐。在组合物中赖氨酸对甘氨酸的重量比可W为100:1-1:1，特别 是100:1-10:1。优选的是氨基酸赖氨酸和甘氨酸的盐的混合物。特别优选的是盐或盐的混 合物，例如W商品名Aspiso做市售的组合物，比如W水溶液的形式。
[0016] 出于本发明目的，还可W使用运样的药物组合物，其包含在服用或给药后经由生 物体自然代谢成根据本发明所用的活性物质的前药。
[0017] 根据本发明，所用的组合物可W用于预防或治疗多种病毒感染。所述组合物特别 适合用于预防或治疗带负链RNA病毒的感染，例如流行性感冒病毒，优选流行性感冒A病毒， 特别是册或H7型病毒。
[0018] 但是，还已经发现根据本发明所用的物质抑制病毒诱导的细胞因子的过表达（"细 胞因子风暴(cytokine storm)")，其Wnf-KB依赖性的方式调节。因此，借助根据本发明的 物质，许多病毒的致病性(pathogenity)通常会降低，其致病潜力尤其与细胞因子的过度表 达相关。因此，根据本发明所用的组合物还适合于治疗和预防由冠状病毒(SARS)、呼吸道合 胞体病毒（RespiratoiT Sync^ytial Virus) (RSV)、纤丝病毒例如马尔堡病毒（Marburg virus)或埃博拉病毒化boIa virus)、沙状病毒（arena virus)例如拉沙病毒化assa virus)、阿根廷、玻利维亚或委内瑞拉出血热病毒，汉坦病毒、黄病毒例如登革热病毒或者 黄热病病毒，克里米亚-刚果出血热病毒，裂谷热病毒，副流行性感冒病毒（1、2和3型）、鼻病 毒、人类偏肺病毒化MPV)和爱泼斯坦-己尔病毒化PStein Barr virus)引起的病毒感染。 [0019 ]根据本发明使用的药物组合物的盖仑制济I (ga 1 en i C pr邱arat ion)可W W本技术 领域中常规的方式制备，并且原则上可W W任意给药类型实施，例如口服、注射或者产气式 地用于吸入给药。合适的固体或液体盖仑制剂形式例如是颗粒、粉末、锭剂、片剂、（微)胶 囊、栓剂、糖浆、果汁、悬浮液、乳液、滴剂或者可注射的溶液(i.v.，i.p.，i.m.，s.c.)或者微 细分散体(气溶胶）、经皮体系和延迟释放活性物质的制剂，为了制备它们使用了常规手段， 例如载体物质、爆炸剂(explosive )、粘合剂、包衣、溶胀剂、滑动剂或润滑剂、增味剂、甜味 剂和增溶剂(solution mediator)。作为辅助物质在此提到碳酸儀、二氧化铁、乳糖、甘露醇 和其它糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油例如轄鱼肝油、葵 花巧油、花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶剂例如灭菌水和一元或多元醇，例如甘油或运些溶 剂的混合物。根据本发明的药物组合物可W通过如下方式制备:将至少一种根据本发明的 盐W界定剂量与药学上合适的和生理学上良好耐受的载体W及可能的额外的合适的活性 物质、添加物质或辅助物质混合，并W所需的给药形式准备。口服给药的制剂实例例如参见 于文件DE 10202019 Al和其中所引述的文件中。
[0020] 但是，优选地，用于产气式地、鼻腔给药的盖仑制剂作为液体的含水组合物（溶 液），或者作为粉末，如果可能的话在推进剂(propelIant)中的悬浮液中，例如将在室溫下 液化的推进剂，例如CFCs，氨氣代烧控，例如1，1，1，2-四氣乙烧或者1，1，1，2，3，3，3-屯氣丙 烧、丙烷、下烧、异下烧或者其它在医用气溶胶配制剂领域中常用的推进剂。作为所提到的 推进剂的补充或者替代，还可W使用空气、氧气、氮气、二氧化碳或者一氧化二氮。所述组合 物可W包括医用气溶胶配制剂的常见添加物质和辅助物质，例如比如生理学上良好耐受的 表面活性物质和/或常规的分散剂。
[0021] 此外，所述含水组合物优选是所述盐或者所述盐的混合物的0.01mM-3.0M、优选 0.5-3. OM，或者0.01 -1 OOmM，特别是0.1 -1 O