一种多层可降解管材、支架及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种多层可降解管材、支架及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]众所周知，冠心病是中国最常见的心脏疾病，是导致心脏病患者死亡的主要诱因。冠心病是由胆固醇或其他脂质在冠状动脉血管内壁发生沉积，形成“斑块”，而造成血管变窄或发生阻塞所引起的疾病。随着时间的推移，这层淤积的“斑块”将导致流向心脏的血流变慢，从而诱发患者胸痛。如果血管出现完全阻塞，致使氧气无法进入心脏，患者将因心脏缺氧而心脏病发作/心肌梗死或心脏组织受损。
[0003]支架植入术是将支架在导管的引导下植入发生阻塞的血管并留置于血管内，以保持血管开放并恢复流入心脏的血流。在完成支架的扩张，抽离导管后，支架本体需具备足够的“耐受力”，承受病变血管对其径向的压缩力。因此，支架必须满足一些机械性能要求，在径向圆周方向有足够的强度与刚度，抵抗外界的压力，即支架的支撑力，其是考察支架性能的一个主体因素。藉此，支架本体材料的开发围绕金属进行，并取得了成功。
[0004]但人们逐渐发现，由于支架的植入是在血管之内放入了永久性的金属支撑物，会影响血管的正常收缩和舒张活动，减少了患者再次植入支架的可能，并且也会产生因金属支架的存在而导致的诸如极晚期支架血栓、慢性炎症、金属支架断裂等潜在风险。因此，可降解材料被引入到支架的研究发展中。
[0005]与传统支架相比，生物完全可降解支架有如下特点:1.组织相容性好，降低了远期的血栓风险，缩短了必须口服抗凝药物的时间；2.可塑性良好，适应各类血管；3.中短期机械性能良好，远期可完全降解；4.支架具备载药条件。目前研究较多的完全可降解支架有两种:完全可降解金属支架和完全可降解高分子多聚合物支架。
[0006]聚合物支架完全由生物可降解的物质化学聚合而成，主要是聚酯类，包括聚乳酸(PLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚羟基乙酸(PGLA)、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(PELA)、聚己酸丙酯(PCL)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚正酯(Ρ0Ε)和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物(ΡΕ0/PBTP)等。与现在临床应用上的惰性金属支架相比，这些生物可降解物质在体内有良好的生物相容性，异物反应和炎性反应轻微，无致热源、无细胞毒性和全身毒性；局部的新生内膜增生程度轻微，较少或不引起支架内血栓；在一定的时间内可保持良好支撑性能，后降解成无毒产物排出体外；支架完全降解后，血管壁能恢复正常的生理功能。因此，临床上开展了多项关于生物可降解多聚合物材料支架的试验。
[0007]公开号为W02013003644A1的专利通过对聚乳酸进行共聚改性，加入具有较强韧性的己内酯提高了支架的韧性，并控制支架的降解时间低于2年，该方法降低了聚乳酸支架的降解时间，但由于己内酯强度较低，导致支架的力学强度变低，支架的支撑性能下降。
[0008]公开号为US008377533B2的美国专利公开了一种多层可降解支架及其制造方法，该发明采用共混挤出的方式制造多层可降解管材，不同管层具有不同的分子量和聚合物结构，从而具有不同的降解速率，管材由外层至内层的降解速率依次降低，内层降解最慢，夕卜层降解最快，将管材经过吹塑成型后，通过激光切割制备成支架，其中支架主体表面涂层含有药物活性成分。该方法的不足包括外层材料降解后，内层很难保证对于血管病变的支撑效果；另外，由于支架设计为由外层至内层降解速率依次降低，导致支架植入病变位置后，支架本体随时间的增加逐步降解，管腔面积始终未曾增大，可能引起再狭窄的风险。
[0009]专利申请号为CN201110283201的中国专利公开了一种多层复合管材的制造方法及用这种管材制造的人体内管腔支架，该发明采用熔融或溶液方式将多组分聚合物通过注塑成型制备成多层管材，其中每种组分聚合物在熔融或溶液状态下可添加药物成分，然后切割成支架。该方法的不足为注塑成型的复合管材径向强度不足，直接用于支架的制备易产生银纹或在扩张过程中支架易发生脆断。且药物通过熔融混合于聚合物中而非涂覆于支架表面可能会降低药物的有效成分。
【发明内容】
[0010]本发明所要解决的技术问题是提供一种多层可降解管材、支架及其制备方法，支架内层率先降解，可以提高支架与血液的相容性，减少支架在整体崩解时产生的大量降解碎片，同时随着内层的降解，血管病变位置处的管腔面积将会逐渐增大。
[0011]本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种多层可降解管材，所述管材呈管状且至少包括两层，其中，所述管材不同层均由生物可降解聚合物材料制成，所述管材至少包括内层和外层，且所述外层的材料的分子量高于所述内层的材料的分子量。
[0012]上述的多层可降解管材，其中，所述管材包括内层、中间层和外层，所述中间层位于所述内层与所述外层之间，且所述内层、中间层和外层的材料的分子量依次从低到高递士豳
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[0013]上述的多层可降解管材，其中，所述外层的材料选用分子量超过200kg/mol的高分子量聚合物，所述内层和/或中间层的材料选用分子量为50-200kg/mol的聚合物。
[0014]上述的多层可降解管材，其中，所述管材的外层材料为左旋聚乳酸。
[0015]上述的多层可降解管材，其中，所述管材的内层和/或中间层材料为左旋聚乳酸共聚物、混消旋聚乳酸或左旋聚乳酸与右旋聚乳酸的共聚物。
[0016]上述的多层可降解管材，其中，所述左旋聚乳酸共聚物选自聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-乙交酯共聚物、聚乳酸-乙二醇共聚物、聚乳酸-对二氧环己酮共聚物或聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物中的至少一种。
[0017]上述的多层可降解管材，其中，所述管材的内层和/或中间层材料为具有亲水性或全无定形的聚合物；所述管材从内层、中间层到外层的材料的结晶度依次递增。
[0018]上述的多层可降解管材，其中，所述外层占整体的质量百分数为50-80%。
[0019]本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种多层可降解支架，所述支架主体由上述的多层可降解管材按预定长度切割而成。
[0020]上述的多层可降解支架，其中，所述多层可降解支架的表面涂覆有药物涂层，所述药物涂层中包含生物可降解聚合物和活性药物。
[0021]上述的多层可降解支架，其中，所述活性药物选自抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物或免疫抑制剂药物中的一种或多种。
[0022]上述的多层可降解支架，其中，所述活性药物选自雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑、赛氯吡啶、雷公藤内酯或地塞米松中的一种或多种。
[0023]上述的多层可降解支架，其中，所述药物涂层中的生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐的均聚物或共聚物中的一种或多种。
[0024]上述的多层可降解支架，其中，所述药物涂层中的生物可降解聚合物占所述药物涂层的质量百分数为0.5-99.5%，所述活性药物占所述药物涂层的质量百分数为
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[0025]本发明为解决上述技术问题而采用的第三种技术方案是提供一种多层可降解管材的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:a)选取结晶度低于20%的内层和外层的聚合物材料，并通过多层挤出得到原始管材；b)将所述原始管材放入导热性好且不易变形的管状模具中，所述模具的内径等于膨胀后管材所需要的外径；c)将原始管材和管状模具加热到温度T，所述温度T的范围为:高于聚合物材料中的最高玻璃化转变温度Tg，低于聚合物材料中的最低熔融温度Tm ;然后在所述原始管材内部施加扩张压力，使原始管材扩张膨胀至所述模具的内径；d)保持步骤c)的扩张压力，对所述原始管材和所述管状模具进行降温，降至管材的聚合物材料中的最低玻璃化转变温度Tg’以下；e)卸除压力载荷，取出多层可降解管材。
[0026]上述的多层可降解管材的制备方法，其中，所述步骤a)中，将所述内层和外层的聚合物材料分别置于多层挤出机的料筒中，进行多层挤出。
[0027]上述的多层可降解管材的制备方法，其中，所述步骤c)中，还包括对所述原始管材在扩张膨胀过程中进行轴向拉伸。
[0028]上述的多层可降解管材的制备方法，其中，所述步骤d)中通过水冷或气冷的方式对所述原始管材和管状模具进行迅速降温。
[0029]本发明为解决上述技术问题而采用的第四种技术方案是提供一种多层可降解支架的制备方法，包括如下步骤:将上述的制备方法制取的多层可降解管材按照预定长度进行切割，形成多层可降解支架。
[0030]本发明对比现有技术有如下的有益效果:本