用于由外部金属部分和内部塑料部分制成的注射装置的壳体和盖的制作方法_2

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[Met(0)14 Trp(02)25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39);或
[0047]des Pro36[Asp28]毒蜥'外泌妝_4( 1-39),
[0048]des Pro36[ IsoAsp28]毒蜥'外泌妝_4( 1-39),
[0049]des Pro36[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
[0050]des Pro36[Met(0)14, IsoAsp28]毒蜥'外泌妝-4(1-39),
[0051 ] des 卩抓36[1'印(02)25,厶8?28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
[0052]des ?1036[1'印(02)25,180厶8?28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
[0053]des Pro36[Met(0)14 Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1-39),
[0054]des Pro36[Met(0)14 Trp(02)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽_4( 1-39),
[0055]其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端;
[0056]或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物
[0057]des Pro36毒蜥外泌肽-4(1_39)-Lys6-NH2(AVE0010),
[0058]H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽_4(l-39)-Lys6_NH2,
[0059]des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽_4( 1_39)_NH2,
[0060]H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1_39)_NH2,
[0061]H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1_39)_NH2,
[0062]des ?抓36,?抓37,卩抓38[厶8?28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(1^8)6-順2,
[0063]H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽_4(l-39)-(Lys)6_NH2,
[0064]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽_4( l_39)-(Lys)6-NH2,
[0065]H-(Lys)6_des Pro36[Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6_NH2,
[0066]H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25]毒蜥外泌肽_4( 1_39)_NH2,
[0067]H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1-39)-NH2,
[0068]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1_39)-NH2,
[0069]des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4(1 -39)-(Lys)6-NH2,
[0070]H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1-39)-(Lys)6-NH2,
[0071]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1_39)-(Lys)6-NH2,
[0072]H-(Lys)6-des Pro36[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1_39)-Lys6-NH2,
[0073]des Met(0)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽_4( 1_39)_NH2,
[0074]H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(l-39)-NH2,
[0075]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
[0076]des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2,
[0077]H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met (0) 14,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1-39)-(Lys)6-NH2,
[0078]H-Asn-(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
[0079]H-Lys6-des Pro36[Met (0) 14,Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4( 1_39)-Lys6-NH2,
[0080]H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(0) 14,Trp(02)25]毒蜥外泌肽_4( 1-39)-NH2,
[0081 ]H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1_39)-NH2,
[0082]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0083]des Pro36,Pro37,Pro38[Met (0)14,Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4( 1-39)-(Lys)6-NH2,
[0084]H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0) 14,Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽_4(Sl-39)-(Lys)6-NH2,
[0085]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(0)14,Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2;
[0086]或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
[0087]激素例如在Rote Li ste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophys ishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂,诸如促性腺激素(促滤泡素(Foil itropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Chor1ngonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatr ο pine (生长激素(Soma tropin))、去氨加压素(Desmopress in)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
[0088]多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物,或前述多糖的硫酸化,例如多硫酸化的形式,和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
[0089]抗体是球状血浆蛋白质(?150kDa),也称为免疫球蛋白,其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链,所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元);分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
[0090]Ig单体是?’形分子,其由四条多肽链组成;两条相同的重链和两条相同的轻链,它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸;每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键,链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸,并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如,可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠,其中两个β片层创建一种“三明治”形状,该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
[0091]哺乳动物Ig重链有五种类型,表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型;这些链分别可以在I gA、I gD、I gE、I gG、和I gM抗体中找到。
[0092]不同的重链的大小和组成是不同的;α和γ含有大约450个氨基酸,δ含有大约500个氨基酸,而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区,即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中,恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的,但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区,和用于增加柔性的绞链区;重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的,但其对于由单个Β细胞或单个Β细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。
[0093]在哺乳动物中,有两种类型的免疫球蛋白轻链,表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链,它们总是相同的;在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链,或是κ或是λ。
[0094]如上文详述的,虽然所有抗体的大体结构非常相似,但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说,可变环一其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个一负责结合抗原,即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingReg1ns,CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献,所以是重链和轻链的组合,而不是其中单独一个,决定最终的抗原特异性。
[0095]“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段,并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab),每个片段含有一个完整L链和大约一半Η链。第三个片段是可结晶片段(Fc),其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半,并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab’)2片段,其包括H_H链间二硫键。F(ab’)2对于抗原结合而言是二价的。F(ab’)2的二硫键可以裂解以获得Fab’。此夕卜,可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
[0096]药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HC1或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子,例如似+、或1(+、或032+,或铵离子奸(1?1)(1?2)(1?)(1?4)的盐,其中R1至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington ’ sPharmaceutical Sciences〃17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
[0097]药学可接受溶剂合物例如水合物。
【附图说明】
[0098]下面将参照附图描述本发明的非限制性、示例性实施例。在这些附图中:
[0099 ]图1示出根据本发明的附接有盖的药物输送装置;
[0100]图2示出图1的盖被移除且拨选了79个单位剂量的药物输送装置;
[0101]图3以分解图示出图1的药物输送装置的部件;
[0102]图4示出图1的药物输送装置的外主体;
[0103]图5a示出图1的药物输送装置的内主体;
[0104]图5b示出图5a的内主体的细节;
[0105]图6示出图1的药物输送装置的储罐保持器;<
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