一种恩格列净固体分散体的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂技术领域，尤其设及恩格列净药物组合物及其制备方法，并 由此法获得恩格列净口服固体制剂。
【背景技术】
[0002] 2型糖尿病是一种慢性的代谢性疾病，目前世界上糖尿病患者人数已达到1.5亿。 危害2型糖尿病患者身体健康的不仅仅是因高血糖所导致的微血管病变和神经病变，还有 更为严重的大血管病变。流行病学研究显示，2型糖尿病患者中有60%-70%的人最终死于 大血管病变（如冠屯、病、中风等）。在美国，由于人们对冠屯、病防治的重视，在非糖尿病人群 中的冠屯、病死亡率已明显下降，但在糖尿病人群众冠屯、病的死亡率明显上升。
[0003] 恩格列净（empagliflozin)由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰公司合作研发， 是钢-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制药，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，对二 甲双脈耐受性差、靠调节饮食与锻炼不能有效控制血糖的成年患者，可单药治疗或与其他 降血糖药物联合用药
[0004] 钢-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是全新作用机制的降糖药物，日益受到 关注.运类药物选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2,减少葡萄糖重吸收 并促进尿糖排泄，进而降低血糖，同时可减重和降压。
[0005] 恩格列净于2014年5月获欧盟批准，于2014年8月获美国FDA批准。
[0006] 英文名称:Empaglif Iozin
[0007] 化学名称为（15)-1，5-脱水-1-(：-[4-氯-3-[[4-[[(35)-四氨-3-巧喃基]氧基]苯 基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。
[000引 分子式：C23也7Cl07
[0009] 分子量:450.91
[0010] 恩格列净为白色至浅黄色粉末，极微溶于水，难溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腊。由 于恩格列净水溶性差，欲提高其溶解度，通常采用的方法为通过微粉化技术来减小其粒径。
[0011] 专利CN102387783A公开了一种恩格列净片剂的制备方法，通过减小原料粒径的方 法提高原料的溶解度从而达到提高溶出速率的效果。而减小粒径的方法则需通过微粉化技 术。原料微粉化需要专口的气流粉碎设备，损耗大，且收率低，导致成本增加，不适合商业化 生产。
[0012] 研究实验结果显示，采用固体分散技术制备恩格列净药物组合物，能显著增加难 溶性药物的溶解度，且更有效降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物 的溶解度。
【发明内容】
[0013] 本发明提供了一种恩格列净药物组合物及其制备方法。发明人发现，该方法成功 解决了恩格列净的溶出度问题，该组合物溶解度明显增加，且由此组合物制备的口服固体 制剂具有较短的崩解时限及较快的溶出速率，且溶出速度明显快于未经此法制备的药物。
[0014] 本发明所述的药物组合物制备方法，是指恩格列净采用固体分散技术，将恩格列 净分散于亲水载体中，有利于恩格列净的溶出与吸收，由于载体材料提高了恩格列净的润 湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物如PVP、 PEG等，水溶性小分子化合物如薦糖、葡萄糖等，有机酸类物质构祿酸、班巧酸等。
[0015] 固体分散体的常用方法有:烙融法、溶剂法、烙融溶剂法、表面分散法等。
[0016] 本发明选用聚乙二醇作为水溶性载体，因其烙点低，稳定性较好，固化效果好。
[0017] 本发明采用烙融法制备固体分散体，此法简单易于实施，无需蒸干大量溶剂。
[0018] 本发明所述的药物组合物制备方法，具有较低的生产成本及简单易行的制备工 乙。
[0019] 本发明提供的该药物组合物制备方法包括下列步骤：
[0020] (1)将聚乙二醇置于固体分散体机中，加热烙融，揽拌下加入恩格列净至烙融，继 续揽拌均匀；
[0021 ] (2)将(1)中烙融混合物倾入盘中，置于冰箱中固化；
[0022] (3)将(2)中固化物真空干燥；
[0023] (4)将(3)中干燥的固化物粉碎、过筛得固体分散体；
[0024] (5)将(4)所得固体分散体加入其它赋形剂，进一步制成胶囊、片剂或颗粒。
[0025] 本发明中，聚乙二醇作为固体分散体的亲水性载体基质，将恩格列净分散于亲水 性载体中，有利于恩格列净的溶出。
[00%]聚乙二醇烙点为56~63°C，恩格列净烙点为148~152°C，烙融溫度一般为50~180 °C，优选70~160°C，采用固体分散体机进行制备。
[0027]恩格列净与聚乙二醇共同烙融后，需揽拌均匀将恩格列净充分分散在聚乙二醇 中，将烙融物趁热迅速置于冰箱中，骤冷，W使其能较快的固化。得到的固化物需采用真空 干燥，干燥固化物再进行粉碎。因聚乙二醇烙点较低，为避免粉碎中因设备溫度升高导致物 料变软，可选择低溫粉碎机，粉碎后的物料粒径控制在80~100目。
[00%]研究过程显示，恩格列净的溶解度会随着聚乙二醇比例的增加而增加，是因为恩 格列净在聚乙二醇中分散度增高的原因。
[0029] 根据本发明，恩格列净与聚乙二醇的重量比为：1:4~1:10,优选1:6~1:9。
[0030] 获得的恩格列净组合物，可加入其它赋形剂制备成胶囊、片剂及颗粒等。可选择的 辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂等。
[0031] 本发明所适用的赋形剂包括但不局限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、 憐酸氨巧、山梨醇、玉米淀粉等。
[0032] 本发明所适用的崩解剂包括但不局限于簇甲基淀粉钢、径丙基纤维素、交联簇甲 基纤维素钢、交联聚维酬等。
[0033] 本发明所适用的粘合剂包括但不局限于径丙甲纤维素、聚维酬、径丙基纤维素、共 聚维酬。
[0034] 本发明所适用的润滑剂包括但不局限于硬脂酸儀、二氧化娃、硬脂酷富马酸钢、氨 化藍麻油等。
[0035] 本发明所制备的药物组合物，其还包含一层或多层膜包衣，所述膜包衣增重范围 在2~4%，且包含成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂及着色剂。
[0036] 本发明包含任一种上文所述的药物组合物的药物剂型。
[0037] 本发明制备的恩格列净固体分散体，粉碎成适合的粒径后，加入其它赋形剂，可采 用粉末直接压片工艺制成片剂。
[0038] 本发明制备的恩格列净固体分散体，粉碎成适合的粒径后，加入其它赋形剂，可采 用干法制粒工艺制成颗粒，压制成片剂或颗粒直接灌装胶囊。
【附图说明】
[0039] 图1是实施例样品与对比实施例溶出曲线的比较。
【具体实施方式】
[0040] W实施例对本发明做详细说明，但并不局限于所述实施例。
[0041] 对比实施例1:恩格列净原料药未制成固体分散体。
[0042] 实施例1
[0043] 恩格列净固体分散体制备：
[0044] 分别称取恩格列净IOg及聚乙二醇70g，加入到固体分散体机中，溫度设为160°C， 烙融后，取出，迅速放入冰箱固化，真空干燥，粉碎过80目筛即可。
[0045] 实施例2
[0046] 分别称取恩格列净IOg及聚乙二醇80g，加入到固体分散体机中，溫度设为170°C， 烙融后，取出，迅速放入冰箱固化，真空干燥，粉碎过80目筛即可。
[0047] 测定溶出度:分别称取相当于恩格列净25mg的实施例1~2中制备的药物组合物及 25mg对比实施例1中的恩格列净原料药，于900mlp化.0介质中，奖法，5化pm，分别于10、15、 30、45、60分钟取样检测溶出度。
[004引溶出度结果如下表：
[0050]结果显示，制成固体分散体的实施例1~2,溶出速度明显快于对比实施例1的原料 药组，聚乙二醇比例大的实施例2溶出度高于实施例1。
[0化1]实施例3
[0052]恩格列净片的制备，处方采用实施例1制备的组合物，处方2使用实施例2制备的组 合物，处方3为未制成固体分散体的原料药。
[0化3] 处方见下表：
[0055]测定溶出度:分别取处方I~3样品，于900mlp化.0介质中，奖法，5化pm，分别于10、 15、30、45、60分钟取样检测溶出度。
[0化6] 结果如下：
[0058]结果显示，制成固体分散体的处方1~2溶出度明显好于未制成固体分散体的处方 3。
【主权项】
1. 一种恩格列净固体分散体药物组合物，其包含恩格列净及药学上可接受的载体，其 特征在于，将恩格列净与聚乙二醇以熔融法制成固体分散体，再与其他药学上可接受的赋 形剂制成片剂、胶囊、颗粒剂等其他口服固体剂型。2. 根据权利要求1所述的恩格列净固体分散体组合物的制备方法，其特征在于，所述的 恩格列净与聚乙二醇的重量比为：1:4~1:10，优选1:6~1:9。3. 根据权利要求1所述的恩格列净固体分散体组合物的制备方法，其特征在于，采用熔 融法制备固体分散体。4. 根据权利要求1所述的恩格列净固体分散体组合物的制备方法，其特征在于，熔融温 度为50~180°C，优选70~160°C。5. -种恩格列净口服固体制剂，其特征在于，含有根据权利要求1~4所述的一种制备 方法制得的恩格列净聚乙二醇组合物。6. 根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于，所述的稀释剂选自乳糖、预交化 淀粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇、玉米淀粉中的一种或多种。7. 根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉 钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种。8. 根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于，所述的粘合剂剂选自羟丙甲纤维 素、聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种。9. 根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二 氧化硅、硬脂酰富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种。10. 如权利要求1~9任一项所述的口服固体制剂的制备方法，包括下列步骤： 1) 将聚乙二醇置容器中加热熔融，搅拌下加入恩格列净至熔融，搅拌均匀； 2) 将1)中熔融混合物倾入盘中，置于冰箱中固化； 3) 将2)中固化物真空干燥； 4) 将3)中干燥的固化物粉碎、过筛； 5) 将4)所得固体分散体加入其它赋形剂，进一步制成胶囊、片剂或颗粒。
【专利摘要】本发明提供了一种恩格列净药物组合物及其制备方法，该方法是将恩格列净与聚乙二醇以熔融法制成固体分散体，再与其他药学上可接受的赋形剂混合制成口服固体制剂。由本发明方法制备的组合物，改善了主药的溶解性，促进药物快速崩解，从而提高了由该组合物溶出速率。
【IPC分类】A61K31/7048, A61P31/10, A61K47/34, A61K9/20, A61K9/14
【公开号】CN105496966
【申请号】CN201510955740
【发明人】刘燕平, 于新新, 代海平, 毕华, 丁继军, 郑丽会
【申请人】北京华禧联合科技发展有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月18日