复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药领域，设及一种缓控释微球及其制备方法，具体设及一种复配型 生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，在壳聚糖利用乳化交联法制备缓控释微球的领域中，大部分交联剂采用的 是化学合成的交联剂，如甲醒、戊二醒、乙二醒等醒类化合物，其特征反应为碳氧双键的亲 核加成反应，交联键是亚胺键，由于交联剂都是直链结构，因此交联比较容易，成球效果较 好。运些化学合成的醒类交联剂被归为有毒试剂，使制得的壳聚糖微球在体内释放过程中 存在一定的安全问题，使其市场应用受到极大的限制。
[0003] 京尼平为一种天然交联剂，具有径基、醋基W及缩醒等多个活性官能团，其中主要 是京尼平的醋基和締碳原子分别与壳聚糖分子中氨基发生交联反应，交联键主要是酷胺 键，因此形成的微球网状结构非常紧密，硬度较大，在体内对药物的释放主要通过微球溶胀 后的孔道，因此，不容易被降解而使释放过于缓慢，如文献Zhang Y,化Y, Shi X，et al. Study on the preparation of genipincrossI inked chitosan microspheres of resveratrol and in vitro release[J]. Journal of Polymer Research, 2013, 20 (7): 1-10.中所述的京尼平单一交联的壳聚糖缓控释微球在pH7.4时释放药量约为10%左 右，在抑3.6时释放药量约为30%左右，W此可得知单一京尼平交联壳聚糖微球的溶胀性较 差，微球释放药物缓慢且释放量低。另一种生物交联剂香草醒也被用于制备壳聚糖的缓控 释微球中。香草醒的活性基团幾基与壳聚糖分子中氨基发生ScMff反应形成亚胺，同时香 草醒中的径基与壳聚糖之间形成氨键，由于在此交联过程中形成的氨键的强度低，对环境 条件非常敏感，容易被破坏，使得微球进入人体后极短的时间内迅速溶胀降解，将药物释 放，往往达不到预期的缓释时间。比如单一香草醒交联壳聚糖的缓控释微球加入到在水溶 液中，10分钟后已经完全崩解成不均匀的液态物，因此香草醒交联壳聚糖微球的缓释性能 差，不适合制备包覆药物的微球。由上述可知，京尼平和香草醒均为在植物中分离纯化得到 的天然生物提取物，较化学交联剂的毒性均低，但是单独使用京尼平或单独使用香草醒制 备出的缓控释微球的缓控释效果较差，要么释放太慢，要么释放太快，因此研究一种能够控 制缓控释释放时间的微球具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题，是提供一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微 球及其制备方法，使用京尼平和香草醒复配作为交联剂与壳聚糖共同交联得到缓控释微 球，其缓控释性能介于京尼平或香草醒单一交联壳聚糖微球的缓控释性能之间，使用复配 交联剂制备的微球进入人体后经酶代谢释放出的壳聚糖具有生物相容性和生物可降解性， 交联剂京尼平无任何细胞毒性，香草醒作为国家规定允许的食用香料，具有无毒无害等特 点。复配交联剂制备的微球与传统的单一交联剂所制备的微球相比，克服了京尼平交联微 球强度过高而释放缓慢W及香草醒交联微球极低的溶胀耐受性等缺点，使得微球的释放时 间更适合在人体对药物的释放要求，同时调整复配交联剂的比例，提高了微球释放的可控 性，有利于壳聚糖缓控释剂型在生物医学领域中的应用。
[0005 ]为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是： 一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，所述微球为球形，微球表面为多孔 型结构，制成其有效成分的原料包括： 壳聚糖 3~20重量份，京尼平 0.1~1重量份， 香草醒 0.01~25重量份，乳化剂20~30体积份， 分散介质1000~3000体积份； 上述重量份数与体积份数的比例关系为克:毫升； 所述的分散介质为紫苏巧油，或为紫苏巧油与其它分散介质组成的复配型分散介质； 所述的其它分散介质为大豆油、橄揽油、月见草油或棲子油中的一种，或至少两种的混合 物。
[0006] 作为本发明的一种限定，所述的乳化剂为Span-80、Span-85、Twen-80、Twen-85、 Poloxamer、0P-10中的一种，或至少两种的混合物。
[0007] 作为本发明的另一种限定，所述的复配型分散介质为体积比为1:1~25的紫苏巧 油和其它分散介质。
[0008] 本发明还提供了上述的复配型生物交联剂交联壳聚糖缓控释微球的一种制备方 法，按照W下步骤顺序进行： (1) 壳聚糖溶液的配制 将质量浓度为1~20%的乙酸溶液60~1 OOOml和壳聚糖混合揽拌均匀，静置待气泡消 去，得重量体积比浓度为2~5%的壳聚糖溶液A; (2) 京尼平溶液的配制 将京尼平加入到蒸馈水中，25~60 °C下揽拌0.5~3 h，降至室溫，得重量体积比浓度 为0.5~2%的京尼平溶液B; (3) 香草醒溶液的配制 将香草醒加入到丙酬中，室溫下揽拌，得重量体积比浓度为1~5%的香草醒溶液C; (4) 乳化制备缓控释微球 将壳聚糖溶液A加入到事先配好的含乳化剂的分散介质中，揽拌，调节混合物的溫度， 得混合均匀的混合液D; 另取上述京尼平溶液B和香草醒溶液C加入混合液D中，揽拌，进行固化，控制固化过程 中的溫度和固化时间，离屯、分离，乙酸乙醋清洗，抽滤，干燥，即得复配型生物交联剂交联壳 聚糖的缓控释微球。
[0009] 作为本发明的一种限定，所述的步骤(4)中调节混合物的溫度为15~60 °C;固化 溫度为25~50 °C;固化时间为2~lOh。
[0010] 作为本发明的另一种限定，所述的步骤(4)中的乳化剂与分散介质的体积份数比 为1:50~100。
[0011] 本发明还有一种限定，所述的步骤(4)中的京尼平溶液B和香草醒溶液C的体积比 为1:0.05~10。
[0012] 由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于： 本发明所提供的微球由香草醒和京尼平复配交联壳聚糖制得，其溶胀性要高于京尼平 单一交联壳聚糖微球的溶胀性，并且没有出现崩解成不均匀液态的现象，实现了制备微球 的缓控释性能介于京尼平或香草醒单一交联壳聚糖微球的缓控释性能之间；并且微球表面 为多孔型结构，微球品质均一，粒径在1~80微米之间，溶胀率为210~320%。在生物交联剂 的选择过程中发现并非所有的生物交联剂都能够制备出粒径和溶胀率均合适的微球。
[0013] 本发明反应过程中的操作条件比较容易控制，香草醒和京尼平复配与壳聚糖分子 之间发生的交联是多基团、多种交联机理交联，为了保证交联的顺利进行，实现微球在体内 释放药物的缓控释目的，整个制备过程需要调整京尼平和香草醒复配交联剂的比例，并同 时调节复配交联剂与壳聚糖的重量比，控制揽拌的强度和反应溫度，调节京尼平和香草醒 复配交联剂加入乳化分散介质的速度，同时调整京尼平和香草醒之间的比例W及加入到乳 化分散介质中的先后顺序，使壳聚糖缓控释微球的粒径和表面状态可控，实现壳聚糖缓控 释微球溶胀的可控性，从而控制药物在体内达到更合适的缓慢释放。
[0014] 本发明反应过程中使用了复配型分散介质，从而使制备的缓控释微球分散的更加 均匀，紫苏巧油中高含量的多元不饱和脂肪酸亚麻酸调整了原有体系中不饱和脂肪酸的比 例，从而使壳聚糖溶液均匀地分散到分散介质中，运也是使微球粒径小且分散均匀的原因 之一。
[0015] 本发明适用于复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球的制备。
[0016] 本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
【具体实施方式】
[0017] 实施例1 一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法 一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，所述微球为球形，微球表面为多孔 型结构，制成其有效成分的原料包括： 壳聚糖IOg，京尼平0.5g，香草醒6g,Twen-SO 20ml，紫苏巧油2000ml; 制备上述的复配型生物交联剂交联壳聚糖缓控释微球的方法，按照W下步骤顺序进 行： (1) 壳聚糖溶液的配制 将质量浓度为5%的乙酸溶液200m巧日1 Og的壳聚糖混合揽拌均匀，静置待气泡消去，审U 得重量体积比的浓度为5%的壳聚糖溶液A; (2) 京尼平溶液的配制 将〇.5g京尼平加入到25ml蒸馈水中，40°C下揽拌2 h，揽拌均匀后，降至室溫，即得重量 体积比的浓度为2%( g/ml)的京尼平溶液B; (3) 香