一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明设及一种注射用赃拉西林钢舒己坦钢组合物。
【背景技术】
[0002] 赃拉西林钢是一种青霉素类抗生素，其通过干扰细菌细胞壁的合成而起到杀菌作 用，被广泛用于革兰阴性菌引起的各种感染性疾病的预防和治疗。由于含有e-内酷胺环，易 被细菌产生的e-内酷胺酶水解而产生耐药性。舒己坦钢是e-内酷胺酶抑制剂，对于金黄色 葡萄球菌和多数革兰阴性菌所产生的0-内酷胺酶有不可逆的竞争性抑制，因此舒己坦钢常 与青霉素类或头抱菌素类药物联用，有很好的抗菌协同作用。
[0003] 赃拉西林钢舒己坦钢复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头抱 菌素类抗生素一样，都是由赃拉西林钢和舒己坦钢无菌原料分装或冻干制得。其存在一个 共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种赃拉西林钢舒己坦钢无菌粉针剂，该注射剂具有复溶性好、稳定 性佳等特点，克服了现有技术中存在的不足。
[000引本发明的技术方案为： 一种注射用赃拉西林钢舒己坦钢组合物，其特征在于所述组合物中各组分的重量份数 为： 赃拉西林钢 4重量份； 舒己坦钢 1重量份； 聚氯基丙締酸烷基醋2-6重量份； 聚乙締化咯烧酬 0.5-1重量份； 海藻糖 5-10重量份； 甘氨酸 5-10重量份； 吐溫 1-2重量份。
[0006] 在本发明的技术方案中，所述聚氯基丙締酸烷基醋，优选地，为聚氯基丙締酸甲 醋，聚氯基丙締酸乙醋，聚氯基丙締酸丙醋，聚氯基丙締酸正下醋，聚氯基丙締酸异下醋中 的一种； 作为优选的技术方案，吐溫优选吐溫80或吐溫20; 作为优选的技术方案，所述PVP选自PVPklO，PVPkl7或PVPk30中的一种。
[0007] 作为优选的技术方案，所述组合物中还可W加入抗氧化剂、pH值调节剂或抓TA巧 中的一种或几种。
[000引如上述任意技术方案，所述组合物为粉针剂。
[0009]在本发明的药物组合物中聚氯基丙締酸烷基醋是纳米微球载体材料，海藻糖可W 增加复溶速度;甘氨酸作为赋形剂和冻干支持剂使用，并且聚乙締化咯烧酬（PVP)同时具 有作为影响微球释放的修饰材料和调节微球表面活性的作用;吐溫作为表面活性剂使用。
[0010] 本发明还提供一种注射用头抱美挫钢和克拉维酸钟的药物组合物的制备方法，包 括如下步骤： (1) 按配方比例称取各组分： (2) 将赃拉西林钢和舒己坦钢依次加入注射用水中，揽拌溶解后加入聚氯基丙締酸烧 基醋、吐溫和聚乙締化咯烧酬，继续揽拌化，加入海藻糖和甘氨酸至完全溶解，调节抑至5-7，0.22]im滤膜无菌过滤； (3) 分装，冷冻干燥。
[0011] 所述冷冻干燥的方法包括如下步骤： A、 产品的预冻：将待干燥的料液稀释到质量浓度为20~35%，1~化内迅速降溫至-30°C ~-40°C，料液变为块状结构； B、 退火:将上述块状物料在4-化内升溫至-10~(TC，然后在0.5-化内迅速降溫至-30°C ~-40°C，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构； C、 升华干燥:开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到20化;开启 加热，使得物料的溫度在2-4h内由-30°C~-40°C缓慢升溫至0~10°C，此时物料变为松散的 粉末，维持在该溫度下2-化； D、 解析干燥:将上述物料粉末在0.5~1.化内迅速升溫到40-45°C，并维持在该溫度下 0.5~化，关闭真空系统，使得压力缓慢恢复到常压，得到物料的冻干粉末； E、 封装:在干燥环境下，将上述冻干后的产品迅速装填到密闭容器中，并迅速抽真空或 通入氮气后进行密封包装。
[0012] 本发明还提供一种注射用赃拉西林钢舒己坦钢组合物在制备治疗细菌感染的药 物中的用途。
[0013] 与现有技术比，本发明提供的注射用赃拉西林钢舒己坦钢组合物及其制备方法， 具有W下优点： 1、稳定性好:本发明提供的赃拉西林钢舒己坦钢的药物组合物，是将其包裹和吸附在 纳米粒载体材料中，其活性成分得到有效保护，故稳定性较优市售品更优。加速6月和长期 稳定性考察结果也表明溶液颜色、pH值、有关物质、含量均没有明显变化，包封率小，极大地 提高了药物稳定性。
[0014] 2、复溶性好:冷冻干燥技术的采用有效的避免了聚合材料的降解、药物泄露或药 物降解，使药品保存条件范围更广，并且冷冻干燥前加入赋形剂使本品的复溶性好，复溶后 药物各种理化性质与冻干前基本相同。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明 上述主题的范围仅限于下述实施例。
[0016] 实施例1注射用粉针剂及其制备 配方： 赃拉西林钢 400g; 舒己坦钢 100g; 聚氯基丙締酸烷基醋 200g; 聚乙締化咯烧酬(PVP) 60g; 海藻糖 SOOg; 甘氨酸 SOOg; 吐溫 80 100go
[0017] 将赃拉西林钢和舒己坦钢依次加入2.化注射用水中，常溫揽拌溶解后加入聚氯基 丙締酸烷基醋、吐溫80和PVP，继续揽拌化，加入海藻糖和甘氨酸，补加0.化注射用水，揽拌 至完全溶解，调节抑至5-7，0.22WI1滤膜无菌过滤;将滤液分装至灭菌后的西林瓶中。
[0018] 将上述物料放入冻干机，开启制冷，比内迅速降溫至-40°c，料液变为块状结构。将 上述块状物料在化内升溫至-10°C，然后在0.化内迅速降溫至-40°c，物料变为表面凹凸不 平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构。开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使 得真空度达到10化。开启加热，使物料的溫度在化内由-40°C缓慢升溫至10°C，此时物料变 为松散的粉末，维持在该溫度下化。将上述物料粉末在Ih内迅速升溫到45°C，并维持在该溫 度下化，关闭真空系统，使得压力缓慢恢复到常压，W无菌胶塞封口，再用无菌侣盖进行扎 盖密封即得。
[0019] 实施例2粒径检测 取实施例1的注射剂，加水溶解成每1ml含Img克赃拉西林钢的溶液，用激光散射粒度仪 测定。
[0020] 结果:实施例1制备的赃拉西林钢舒己坦钢注射剂呈微球状，粒径分布均匀，全部 粒径介于50-120nm之间。
[0021] 实施例3:包封率检测 将赃拉西林钢舒己坦钢的注射剂加水溶解成每1ml含赃拉西林钢Img的溶液，WSOOOr/ min的速度离屯、25min，取上清液Iml，用甲醇溶解，测定赃拉西林钢的含量。
[0022] 包封率=微球内的药量/(微球内的药量+介质中的药量）X 100% 结果:实施例1制备的注射剂的包封率，介于88%-95%之间。
[0023] 实施例4:复溶性考察 随机选取实施例1中的注射剂8瓶，编号1-8,物理混合后的样品编号9,按临床用药的溶 解方法，分别注入IOml注射用水，在縱满混合器上震摇，W溶解完全澄明为指标，计算溶解 速度
[0024] 实验结果表明本发明的注射剂的复溶速度明显优于直接分装的注射剂。
[0025] 实施例5:稳定性考察 将实施例1制备的样品(编号为A)和原料直接混合分装的注射剂(编号为B)分别置于高 溫40°C、相对湿度75%± 5%条件下6个月，进行加速考察。
[0026]
实验表明，加速实验6个月时，直接分装的注射剂性状变为淡黄色粉末，pH下降明显，含 量降低较多；而本发明制备的注射剂外观性状、pH、含量均无明显变化，从而证明了本发明 注射剂的稳定性更加突出。
【主权项】
1. 一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物，其特征在于所述组合物中各组分的重量份 数为： 哌拉西林钠 4重量份； 舒巴坦钠 1重量份； 聚氰基丙烯酸烷基酯2-6重量份； 聚乙烯吡咯烷酮 0.5-1重量份； 海藻糖 5-10重量份； 甘氨酸 5-10重量份； 吐温 1_2重量份。2. 如权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物，其特征在于所述聚氰基丙 烯酸烷基酯选自聚氰基丙烯酸甲酯，聚氰基丙烯酸乙酯，聚氰基丙烯酸丙酯，聚氰基丙烯酸 正丁酯，聚氰基丙烯酸异丁酯中的一种。3. 如权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物，其特征在于所述吐温选自 吐温80或吐温20。4. 如权利要求1-3中任一权利要求所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物，其特征 在于所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP klO，PVP kl7或PVP k30中的一种。5. 如权利要求1-3中任一项所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物在制备治疗细菌 感染的药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物，含有哌拉西林钠、舒巴坦钠、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、甘氨酸等，具有复溶性好、稳定性佳等特点。
【IPC分类】A61K31/496, A61P31/04, A61K47/34, A61K9/19, A61K47/36, A61K47/32, A61K47/26, A61K47/18, A61K31/431
【公开号】CN105497032
【申请号】CN201610011133
【发明人】张健, 陈学文
【申请人】苏州二叶制药有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月10日