一种基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法

文档序号:9736584阅读:497来源:国知局
一种基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及纳米药物技术领域和药物控制释放领域,具体地说,是一种基于无机 介孔纳米娃材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 介孔纳米娃材料由于其突出的热稳定性和化学稳定性,较低的细胞毒性和生物毒 性,可调节的孔道大小与形状,易于表面与孔道修饰,W及其卓越的载药量,使其成为一类 很有应用前景的药物载体。因此,介孔纳米娃材料在药物释放领域已经成为国际研究的热 口与前沿。
[0003] 为了更好地降低药物的毒副作用,提高药物的利用率,有效地控制药物释放,近年 来,可控药物释放载体的研究与应用引起了广泛的关注与浓厚的兴趣。为了更加精确地控 制药物的释放,双通道或多通道控制药物释放已经成为肿瘤药物传输体系的发展趋势。
[0004] 可控制药物释放药物载体大多基于外部刺激和内部细胞微环境刺激。外部刺激包 括光照,溫度等的刺激;内部微环境刺激包括抑、酶、氧化还原等的刺激。肿瘤组织与炎症组 织pH值与正常组织相比较,其组织抑值较低,故而在药物传输载体的设计过程中可W加W 考虑;另一方面,光照控制药物释放能够很好地通过提供外部刺激来控制药物释放,其优点 在于无需物理接触,可W在任意时间和空间控制释放。
[0005] 中国专利文献CN103145920A公开了一种可对溫度、pH、紫外光变化产生响应W实 现体积转变的半互穿网络纳米复合水凝胶的制备方法,该凝胶的制备W溫敏单体N-异丙基 丙締酷胺,偶氮类水溶性单体4-[(4-丙締酷氧基)苯基偶氮]苯甲酸为共聚单体,W改性纳 米粘±为交联剂,将单体与交联剂溶解在纤维素类大分子水溶液中,揽拌均匀后于冰浴中 氮气保护下氧化还原催化自由基聚合制得,该凝胶W纳米裡藻±交联单体构成凝胶骨架, W纤维素类大分子为半互穿大分子,所得的水凝胶机械性能优良、溶胀率高,刺激响应快速 可控。中国专利文献CN 103524756A公开了一种光/抑敏感型巧功能化聚合物胶束的制备方 法,首先将可聚合单体丙締酷氯通过自由基聚合生成聚丙締酷氯,进而与巧甲醇通过醋化 反应将巧功能基团接枝到聚丙締酷氯上,最后水解得到同时含巧基团和簇基的两亲性聚合 物,再通过胶束化过程将运种聚合物制备成光/抑敏感性聚合物胶束;聚合物胶束在室溫下 稳定,且能装载尼罗红等疏水性分子;通过调控紫外光照射和pH值,可W调控聚合物胶束纳 米结构,实现药物的可控释放;该发明的聚合物胶束不但具有光响应性,同时具有pH响应 性,在药物控释领域有广阔的应用前景。
[0006] 但是关于一种基于无机介孔纳米娃材料的双重控制的药物传输载体及其制备方 法目前还未见报道。

【发明内容】

[0007] 本发明的目的是针对上述问题,提供一种抑和紫外光双重控制的药物传输载体, 该载体在生理抑条件下几乎没有药物释放,而在酸性条件和紫外光照同时作用的条件下, 药物分子才会大量释放。
[0008] 为了实现本发明的上述目的,本发明采用如下技术方案:本发明采用无机纳米娃 材料作为药物传输载体的主体,通过对娃材料表面的后嫁接修饰,从而制备双控的药物传 输载体,实现对药物释放行为的精确控制。
[0009] 本发明的第一方面,提供一种基于无机纳米娃材料的双重控制的药物传输载体的 制备方法,包括W下步骤:
[0010] (a)无机娃纳米材料MS化(Mesoporous silica nanopa;rticles,介孔二氧化娃纳 米颗粒)与4-(N-丙基S乙氧基硅烷)脈偶氮苯在甲苯中80-110.6°C揽拌1-化(反应溫度若 太低则很难发生反应,溫度太高可能会破坏已嫁接于材料的有机分子,优选80°C,揽拌化); 然后加入氨基丙基=乙氧基硅烷,继续揽拌8-24K反应时间太短很难反应完全,优选20h)。 抽滤,甲苯,四氨巧喃,乙醇,各洗=次,真空干燥。
[0011] (b)上步所得材料与乙醇、硝酸锭于80°C回流40min-4她(优选化)。用水,乙醇各洗 =次,真空干燥。
[001^ (C化步所得材料用PBS洗两次,离屯、,移取上清液。加人2%-5% (质量百分比)乙 二醒溶液在避光条件下,0-5°C反应2-4h (优选化);水,PBS各洗=遍。4°C保存。
[0013] 乙二醒有两个醒基,运一步是想得到保留一个醒基的反应,浓度的改变有可能使 两个醒基都发生反应,优选乙二醒浓度2.5%,此处反应溫度必须在0-5°C范围内,溫度太低 反应缓慢,溫度太高会发生其他副反应。
[0014] (d)上步所得材料与药物(优选消炎药物或抗癌药物)分子在PBS室溫揽拌IOmin-72h(优选2地)。离屯、,弃去上清液,真空干燥。
[0015] (e)上步所得材料与乙二胺环糊精于PBS中0-5°C揽拌10min-72h(优选20h),离屯、, 真空干燥2-lOh(优选真空干燥溫度40°C,干燥时间化)。
[0016] (f)上步所得材料与MgS〇4、DMF于60°C揽拌10min-72h(优选2地)。该过程避光,氣 气保护。所得材料离屯、,用PBS洗5次,真空干燥lOh。
[0017] 步骤(a)-(f)所用的材料孔道直径必须都是1.5-3皿,因为超过运一范围环糊精很 难堵住孔道,从而很难实现药物的双重控制释放。
[0018] 所述步骤(a)中的无机娃纳米材料MS化由下式方式合成:
[0020] 所述步骤(a)中无机娃纳米材料为介孔纳米娃材料,直径为50-300nm。因直径50-300nm大小的材料用于负载抗肿瘤药物最合适,太小了不易合成,太大了很难克服生物屏 障,很难到达患处。
[0021] 所述步骤(a)中4-(N-丙基S乙氧基硅烷)脈偶氮苯与氨基丙基S乙氧基硅烷的摩 尔比为0.1-10。超过此范围很难实现双重控制,会变成单重控制,最优比例为1:1。
[0022] 所述步骤(a)中4-(N-丙基S乙氧基硅烷)脈偶氮苯与MS化质量比为0.0006-60。比 例太小不能保证材料孔道周围有足够多的纳米口,比例太大很难全部嫁接上去,造成浪费。
[0023] 所述步骤(a)中氨基丙基S乙氧基硅烷与MS化质量比为0.0003-30。比例太小不能 保证材料孔道周围有足够多的纳米口,比例太大很难全部嫁接上去,造成浪费。
[0024] 所述步骤(C)-(f)中PBS浓度为0.01-0.1 M,pH6.9-7.4。浓度太小PBS缓冲容量会受 影响,缓冲效果不好,浓度太大较难配制,优选0.05M。超过此范围会影响亚胺的形成和保 存,很难合成本发明载体,优选pH7.0。
[00巧]所述步骤(C)中材料上的氨基与乙二醒的摩尔比为0.0001-10。比例太小会浪费乙 二醒,比例太大不能尽可能多地使氨基参与反应。
[00%]所述步骤(e)中材料与乙二胺环糊精质量比为0.01-100。比例太小会造成乙二胺 环糊精的浪费,而比例太大不能使MSNs表面的氨基尽可能多地形成亚胺,不利于双控效果 的实现。
[0027]所述步骤(e)中的乙二胺环糊精由下式方式合成:
[0029] 本发明的第二方面,提供一种由上述任一的方法制备得到的基于无机纳米娃材料 的抑与紫外光双重控制的药物传输载体。所述的药物传输载体上负载的药物是消炎药物或 抗癌药物。
[0030] 通过上述方案制得的抑与紫外光双重控制的药物传输载体具有如下特征:载体为 直径IOOnm左右的介孔娃材料,材料表面嫁接有pH控制部件与紫外光控制部件,两个部件通 过环糊精联结在一起,从而实现双重控制。
[0031] 本发明优点在于:
[0032] 本发明采用对无机纳米娃材料孔道周围的修饰,嫁接抑控制部件与紫外光控制部 件,两个部件通过化学键和疏水作用联结于同一个环糊精上。本发明通过双重开关的控制, 能够更加精确地控制药物的释放。考虑到无机纳米娃材料的载药量大、稳定性好、易修饰等 优点,癌组织与炎症部位的生理pH均低于正常组织的生理pH,本发明在精确控制药物释放 的制剂制备方面,尤其是癌症与炎症治疗方面具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0033] 图1:MS化的扫描电镜图。
[0034] 图2: MSNs包环糊精前后对照的透射电镜图:a)为未上环糊精之前MSNs的透射电镜 图;b)为上环糊精之后MS化的透射电镜图。
[0035] 图3:药物释放测试结果图。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0037] 实施例UMS化的合成):
[0039] 250mg CTAB混合120mL出0,用移液器取87扣L 2M化OH溶液,混合物揽拌,升溫至 80°C。溫度稳定后,1.5mL TOES逐滴加入。在80°C剧烈揽拌化。合成的纳米材料离屯、分离后 用乙醇洗S次。50°C真空干燥化。合成
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