微针芯片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及经皮给药制剂技术领域，特别是涉及一种微针芯片及其制备方法。
【背景技术】
[0002]微针经皮给药技术作为一种新型的经皮给药方法，最初采用的是硅及氧化硅的微针，该类微针具有成熟的制备工艺，但其生物相容性差、质地较脆，并且具有生产速度慢等缺点，使其产业化受到限制。另一类是金属微针，该类微针的机械强度好，但存在载药量小、工艺复杂，加工成本高等缺点，也限制了该类微针的工业化生产和临床应用。
[0003]可溶性微针指的是针体由可溶解或可降解的辅料形成，药物成分通过与辅料混合，直接存在于针体中，针体刺入皮肤后，分布在针体内的药物开始释放。该类微针的制备由于本身体积小(可操作空间在Imm3以内)的问题，目前实现批量化生产仍比较困难。
[0004]现阶段文献报道的仍处于实验室阶段的可溶性微针制备方法，具体可分为两种:一种方法是高分子材料在水或乙醇中溶解，利用该溶液的粘度，通过该溶液的小液滴夹在两张板之间拉丝的方法制备(如W02008/010681A1)。这种方法存在生产时间长，拉丝过程须精密控制、针体呈不规则状，形成的针体基部大针尖细，易断裂，产业化生产速度慢，生产可控性较差等缺点。所以对于必须精确控制药物使用药量制药行业至今还难以实现，而只能用于化妆品行业。
[0005]另一种方法是采用阴模微灌注制备可溶性微针，其关键步骤是要快速地使流动性的针体材料灌注到微孔内，而如何实现有效快速的微灌注就成为了可溶性微针产业化中的关键问题。美国专利US2009/0182306A1及国际专利W02012/023044A1中提到了可采用离心、真空的方法实现微灌注，但是，离心的方法难以工业化生产。而真空减压、或在密闭容器中加压2-5个大气压的方法(如中国专利CN104027324A)，又对微灌注所采用的溶液粘度要求较高，如需将粘度控制在100厘泊(cP)以内，如粘度较高，微灌注时溶液则易形成气栓，使灌注不完全。但是，也不是粘度越低就越好，例如疫苗类药物，用量仅需纳克级，必须要以其它基质作为填充材料才能达到用于经皮给药所需的物理强度和外观。而针体溶液的固含量与粘度有一定的相关性，一般来说固含量越大，粘度越高，则干燥完之后，针体体积收缩较小，所以高粘度的针体溶液作为微灌注是必不可少的。在文献中，Rebecca E.M.Lutton和Sixing Yang等人提到可用挤压、抽滤的方法，其中挤压的方法所用的模具必须具有韧性好的特性，且该模具在外力作用下针孔变形之后能不能完全复原还有待考察。关键还在于，在产业化中，对于粘度较大的液体能否完全保证挤压到每个针孔内，依然是很难做到的。而通过紫砂模具抽滤来制备可溶性微针，模具的透气性好坏是生产的关键，而且紫砂材料的模具其制备工艺复杂，煅烧温度高达1000°C，且煅烧程序繁琐，时间长达15小时以上，耗能也大，所以产业化成本大。
[0006]因此，亟需研发一种不仅在实验室能够实现，关键还在于可用于大生产的可溶性微针的制备方法。
【发明内容】
[0007]基于此，有必要针对上述问题，提供一种微针芯片的制备方法，该制备方法能够适用于工业化生产，并且，采用该制备方法得到的微针芯片具有较好的品质。
[0008]—种微针芯片的制备方法，包括以下步骤:
[0009]将流态针体液体灌注至阴模中，所述流态针体液体包括生物活性成分;所述阴模上设有若干个与微针芯片的针体形状相适配的型腔，每个所述型腔具有灌注入口和排气口，若干个所述型腔沿相同的方向排列形成型腔阵列，所述灌注入口开口于所述阴模的一侧表面且位于所述型腔的针基端，所述排气口开口于所述阴模的另一侧表面且位于所述型腔的针尖端，所述阴模具有多个所述排气口的表面形成排气面；
[0010]并在所述阴模的排气面覆盖透气膜，灌注时，使气体透过该透气膜而将液体保留于所述型腔内；
[0011 ]待所述流态针体液体固化形成微针芯片后，脱模，即得。
[0012]上述微针芯片的制备方法，用以制备包括针基层和针体的微针芯片，所述针体为若干个，以阵列的形式排列于所述针基层上。在以流态针体液体进行微灌注时，利用排气口将阴模型腔内的气体排出，能够快速地使流动性的针体液体灌注到微小的型腔微孔内，再配合具有防水透气功能的透气膜，在将气体顺利透过该透气膜排出的同时，还能够将流态针体液体截留，使其保持在与微针芯片的针体形状相适配的型腔微孔内，从而能够固化脱模后得到微针芯片。
[0013]并且，由于该排气口和透气膜配合后，能够在截留液体的同时排出气体，因此，SP使流态针体液体的粘度较高，微灌注时也不会形成气栓，具有较好的微灌注过程。
[0014]在其中一个实施例中，将流态针体液体灌注至阴模时，由阴模灌注侧施加正压，促进流态针体液体灌注至型腔内；和/或在阴模排气口侧抽真空形成负压，促进流态针体液体灌注至型腔内。通过施加正压和/或负压，能够促进流态针体液体的微灌注效果。
[0015]在其中一个实施例中，所述由阴模灌注侧施加正压的压强为0.0OlMpa?0.9Mpa，所述在阴模排气口侧抽真空形成负压的压强为-0.9Mpa?-0.0OlMpa。仅需施加上述范围的较小的压力，就可达到较好的微灌注效果，在工业生产中具有操作性强的优点。
[0016]在其中一个实施例中，所述流态针体液体的粘度为100厘泊-60000厘泊。该制备方法适用于粘度范围广泛的流态针体液体，适用性好。
[0017]在其中一个实施例中，所述流态针体液体的粘度为2000厘泊-40000厘泊。流态针体液体在上述范围内，具有微灌注效果好，且微针芯片的针体固化后收缩量小的优点。
[0018]在其中一个实施例中，所述阴模包括主体部和基底部;所述主体部设有多个所述型腔，所述主体部的一侧表面设有所述灌注入口，另一侧表面设有所述排气口，且具有排气口的表面形成所述排气面;所述基底部的内表面覆盖于所述排气面上，所述基底部内设有排气孔，所述排气孔的一端与所述排气口连通，另一端开口于所述基底部的外表面，所述排气孔的径向最大尺寸与排气口的径向最大尺寸一致，所述排气孔的长度为大于Ομ??而小于等于500μπ?;所述透气膜覆盖于所述基底部的外表面。上述主体部和基底部一体成型，形成一体的阴模。排气孔的孔道越短，越容易脱模，且对针体的生物活性成分含量越易于控制。同时，排气孔越长，阻力越大，对微灌注不利。
[0019]在其中一个实施例中，所述阴模由灌注入口侧至基底部外表面侧的厚度50μπι-3000μπι。阴模的整体厚度在上述范围内，既能满足微针的制备需求，又可区别于常规注射用针头，能达到无痛或微痛的微针的效果。
[0020]在其中一个实施例中，所述排气口的孔径为0.1μ??-100μπι。优选15μπι-50μπι。可以理解的，如该排气口为圆形，则该径向最大尺寸为直径;如该排气口为正方形，则该径向最大尺寸为对角线长。如排气口的孔径较小，则微灌注时气体排出不畅；而如排气口的孔径较大，则会给灌注带来不利影响，且制备的微针芯片针尖过粗，对其插入皮肤的性能会有所影响。而将排气口的孔径限定在上述范围内，既能确保排气通畅，又能够保证灌注的顺利进行，在微针芯片脱模时，确保微针顺利脱模，得到形状合乎要求的微针芯片。
[0021]在其中一个实施例中，所述透气膜在0.0OlMpa?0.5Mpa的正压范围内，或在-
0.5Mpa?-0.0OlMpa的负压范围内，不透水，且透气量为120?1500cm3/(cm2/h)@0.1bar。该透气量表示在0.1bar的压力下，每Icm2面积的透气膜在I小时内的透气量为120?1500cm3。为了在微灌注加压时具有较好的防水透气功能，透气膜需要满足上述要求。
[0022]在其中一个实施例中，所述透气膜由聚四氟乙烯薄膜、或聚四氟乙烯与聚酯纤维的结合纤维膜制成。其中聚四氟乙烯薄膜又包括了膨体聚四氟乙烯薄膜，该透气膜优选膨体聚四氟乙烯与膨体聚酯纤维的结合薄膜。采用上述材料，具有较好的防水透气功能。
[0023]在其中一个实施例中，所述阴模由聚二甲基硅氧烷制成。优选由Sylgard184有机硅弹性体或SILASTIC MDX4-4210有机硅弹性体制成。采用上述材料制成的阴模，不会由于阴模质地不佳而导致脱模时的针体断裂，能够较好的脱模得到完整的微针芯片。
[0024]其中，Sylgard 184有机硅弹性体为含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷、二甲基乙烯基化和三甲硅烷基化二氧化硅，其固化剂中含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷，三甲基硅氧烷基封端的二甲基甲基氢化硅氧烷，二甲基乙烯基化的二氧化硅和三甲硅烷基化二氧化硅。
[0025]SILASTIC MD X4-4210有机硅弹性体为生物医药级有机硅弹性体，含有二甲基乙稀基娃氧烧基封端的一.甲基娃氧烧和甲娃烧基化一■氧化娃，其固化剂中含有一.甲基乙稀基娃氧烧基封端的一.甲基娃氧烧、和二甲基娃氧烧基封端的一■甲基甲基氣化娃氧烧。
[0026]在其中一个实施例中，将流态针体液体灌注至阴模的型腔后，以涂布的方式在所述微针芯片的针体基部涂布针基材料，待流态针体液体和针基材料固化形成微针芯片后，脱模，即得。涂布的膜厚优选在25μπι-4000μπι之间。并且，优选方案为，将流态针体液体灌注至阴模的型腔后，先刮除型腔外多余的流态针体液体，再以涂布的方式在所述微针芯片的针体基部涂布针基材料。
[0027]在其中一个实施例中，所述针基材料为聚乙烯吡咯烷酮、共聚物Gantrez AN-139,共聚物Gantrez S97BF、和透明质酸中的至少一种。
[0028]本发明还公开了上述的微针芯片的制备方法制备得到的微针芯片。
[0029]采用上述制备方法得到的微针芯片，由于微灌注效果好，其间没有气栓产生，即该微针芯片不易出现断针或缺针现象，具有均一性好，品质佳的优点。
[0030]上述阴