粉末吸入器的制造方法
【专利说明】粉末吸入器发明领域
[0001]本发明解决引入到特别是与制备于含有单次剂量的囊状物中的可吸入粉末状药物一起使用而研发的吸入器的技术和功能增强。这个装置广泛用于输送用于呼吸疾病的治疗的吸入药物，其中每一囊状物保持单次剂量。
[0002]更特定来说，本发明在于可引入于基于制备于含有单次剂量的囊状物中的可吸入粉末状药物而工作的不同吸入器中的改进，例如，于2013年2月7日所公布的文件W02013/016787A1中所公开的吸入器。改变集中于气流吸取装置，所述气流吸取装置包含与在吸入期间使用的空气入口同时存在的用于通气的装置或假空气入口，其中目的是设定在某种吸入阻力下空气和所吸入的粉末状药物的预测量混合物，从而影响调配物的解聚和其细小粒子分数FPF或可吸入分数，这在基于现有技术的囊状物的干粉吸入器情况下将是不可能的。
【背景技术】
[0003]如W02013/016787中所描述，各种吸入器可用于输送制备在单个囊状物、多剂量储液槽类型中或制备在呈具有含有剂量的独立凹入部的旅行泡状物(trip-blister)形式中的粉末状药物，例如，以下文件中所公开的吸入器:81^1050126 3、81^1041571 1、BRP10710078、CA2391466、DE19637125、EP0406893、EP0666085、EP0911047、EP1270034、EP1350532、EP2010258、BRP10710078、US3906950、US3991761、US5048514、US5372128、US7284552、US7870856、W09727892、W02004035121、W02004052435、W02005044353、W02005113042、W02006051300、W02007116002和GB2151491A。
[0004]基于囊状物的吸入器小、易于处理并且制造经济，因为其需要较少部件并且允许重复利用；因此，其是用于输送一般调配物的候选。这些装置通常呈现其相应创新性特征，但在大多数情形中，这些特征包括基本零件，例如:用于插入含有粉末状药物的单次剂量囊状物的隔间；用于在两个对置点处将囊状物穿孔以至少形成呈出口形式的用于释放粉末状药物的小开口的装置；用于使通过呼吸激活吸气形成的空气流入、使这个气流以通道形式穿过解聚室、连接到用于借助于空气释放调配物混合物的囊状物隔间的结构；和用于吸入具有药物的气流的吹口结构。
[0005]如所出现的，单次剂量囊状物吸入器实际上已经导致针对与呼吸疾病有关的不同类型的治疗允许从囊状物有效地吸入粉末状药物的标准装置的确立，所述呼吸疾病中的许多为慢性的并且很普遍，包含气喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。含有赋形剂和微粉化活性物质的刚性凝胶或HPMC囊状物单独地或组合地用于这些吸入器中。
[0006]因此，用于吸入在囊状物中所制备的粉末状药物的已知装置与容器中所保持的囊状物一起工作，如(举例来说)文件EP1350532A2和US3906950A中所教示;或在尺寸仅大得足以允许使囊状物经受特定移动的解聚室中松散，如(举例来说)文件BRP10415711A、BRP10501263A、BRP10710078、EP0911047A1、US5048514A、W02004052435A1、W02005044353A1、W0200605I300A1、W02007I16002A1、CA2391466C、EP1270034A2、US3991761A、US7284552B2和W02005113042A1中所教示。这些移动可与在竖直或在水平位置中的囊状物同时出现。
[0007]在竖直位置中，囊状物纵向轴线在竖直位置中，并且因此，其室由具有被定大小成将囊状物保持于竖直位置中的直径的圆柱形区域界定，如文件:BRP1041 57 IlA、EP0911047A1、EP0491426A1、US5048514A、US3906950A、W02004052435A1、W02005044353A1、W02006051300A1 和 W02007116002A1 中所教示。
[0008]在水平位置中，囊状物纵向轴线水平地定位于也由具有大于囊状物的长度的直径以便将其保持于水平位置中的圆柱形区域界定的室中，例如，举例来说，文件:BRP10501263A、BRP10710078、CA2391466C、EP1270034A2、US3991761A、US7284552B2^PW02005113042A1 中所教示。
[0009]在意指囊状物在竖直或水平位置中工作的两个构造情形中，保持剂量的囊状物经受围绕其纵向轴线的圆周运动和在随机方向上的直线移动，从而撞击其解聚室的壁。
[0010]另一方面，具有在水平位置中的囊状物的装置，这种囊状物经受旋转移动，像推进器一样。注意到，囊状物的移动是鼓励空气循环和打碎粉末以用于在吸入期间释放剂量的重要和决定性因素。这些吸入器使用不同方式打开囊状物或突破囊状物膜片或在对置端部处刺穿囊状物，以便允许空气流到这种囊状物中并且释放调配物。
[0011]每一吸入器体现有与调配物形状、肺部沉积和剂量释放分布一起的内在物理构造特征。囊状物中所制备的干粉调配物主要由乳糖和微粉化活性物质的掺和物组成，所述掺和物必须在吸入期间打碎以便允许释放具有充分百分比的细小粒子分数或可呼吸分数(被认为小于4.6微米的粒子)的剂量。在肺沉积内，可呼吸分数是到达肺的下部部分的调配物的百分比，是用于确定产品治疗功效的相关参数。对于基于囊状物的干粉吸入器，这个可呼吸百分比可从所射出的剂量的15%变化到50%，然而，独立于吸入器类型，这些百分比值可基于调配物和物质而不同，并且可基于在公认为参考目录药物(RLD)的注册产品中所能找到的参数而被视为充分。
[0012]用于分析干粉吸入器的性能的参数中的一个是穿过其的吸入阻力，所述吸入阻力确定以给定吸入能力进入吸入器的空气的体积，所述体积可以L/min(升每分钟)测量。这个体积流量可通过使用处于特定吸入压力的流阻来计算，以千帕-kPa(或压降)来测量。通常集中于4kPa的参数，因为其由欧洲药典和USP给出作为用于调整用于干粉吸入器试管内调配物鉴定的分析设备的吸入压力参数(压降)。
[0013]为了确保某些调配物的充分释放，优选地使用允许用于影响肺沉积分布、可呼吸分数和吸入阻力的构造装置的吸入器。
[0014]通常，为调整可呼吸分数，可使用载体(举例来说，具有不同的微粉化等级的可吸入乳糖)借此减小或增加可呼吸分数百分比，以便实现某种充分参数试管内结果。然而，经由载体微粉化调整细小可呼吸分数具有下述限制，所述限制可约束基于囊状物的吸入器(单次剂量囊状物)的使用，以用于鉴于限制管理某些药物以仅经由调配物获得符合要求的肺沉积分布。
[0015]肺阶段可通过使用设备来模拟，所述设备识别粒子的尺寸，从而通过各种过滤模式抽吸在所确定气流中的可吸入粉末，以在不同阶段中建立粒子保留的百分比，每个阶段通过呈串级的形式的粒子的所确定大小的沉积来识别。也被称为“串级撞击器”的这些设备可以以截然不同的吸入流量操作以针对不同肺容量(L/min)模拟肺沉积分布。这些设备使得能够在每一阶段中收集准确量的乳糖和活性物质，从而模拟在各阶段(例如，嘴、喉、气管和肺)中的人类吸入;表示于各种分布阶段中；早期阶段表示在肺的上部部分中的沉积，并且最后阶段表示在肺的下部部分中的沉积。
[0016]尽管存在可得到的各种等级的微粉化乳糖，但并非总是技术上能够在所有肺阶段中实现充分沉积结果，尤其是在下部阶段中，其中活性物质的百分比数量上较小，但与确定产品功效更相关。另一限制方面涉及在肺沉积的每一阶段中针对载体和活性物质的某些定量标准。如果所确定的吸入器的构造并