左西替利嗪和孟鲁司特在治疗创伤性损伤中的用图

文档序号:9756050阅读:481来源:国知局
左西替利嗪和孟鲁司特在治疗创伤性损伤中的用图
【专利说明】左西替利睫和孟鲁司特在治疗创伤性损伤中的用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求于2013年3月13日提交的美国临时专利申请No. 61/780,336的优 先权权益。前述申请出于所有目的通过引用全部并入本文。
【背景技术】
[0003] 2011年,一个专家小组(由欧洲重症医学会化uropean Society Of Intensive Care Medicine)倡议,美国胸科学会(American I'horacic Society)和重症医学会 (Society of Critical &re Medicine)支持)给急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)和 急性呼吸窘迫综合征(acute respiratoiT distress syndrome,ARDS)定义了柏林定义 (Berlin Definition)。目前有=个阶段:轻度、中度和重度,其具有相应增加的死亡率W及 在幸存者中相应增加的机械通气持续时间的中位数)。如急性呼吸窘迫综合征的柏林定义 (表VII)所示,A畑S的分类部分地基于通过化02/Fi02比率确定的低氧血的程度,其中化02 是动脉血中的氧分压,Fi02是吸入氧分数。A畑S的控制包括潜在病症的治疗、机械或非侵入 性通气、流体和血流动力学治疗、机会性感染的治疗、营养物质W及药物治疗。目前,没有用 于ALI/ARDS的特定的药理学治疗。在大量试验中失败的药剂部分地包括糖皮质激素、前列 地尔、表面活性剂、酬康挫、N-乙酷半脫氨酸、丙环司坦、利索茶碱(Iisofylline)和位点失 活的重组因子Vila。考虑到医院内感染或危重病多神经病的风险增加,W及死亡率未能改 善,不推荐ARDS中常规使用的糖皮质激素。
[0004] 缺氧缺血性脑损伤是大致分类的脑损伤,其部分地包括脑创伤、屯、脏停搏、血管劫 难(出血性、血栓性卒中)、中毒(例如一氧化碳或药物过量)和中枢神经系统感染。改进的技 术已经使大量具有不同程度脑损伤的患者存活。低体溫治疗的改进特别可用于改善神经病 发病率并降低屯、脏停搏和严重脑创伤的幸存者的死亡率。将轻至中度低体溫症诱导至32-34°C的目标溫度改善了神经病的结果,但是需要利用经验证的研究对目前方案进行细化。 [000引在所有形式的缺氧缺血性脑损伤中,支持性和预防性护理措施依然是治疗的主 力。除了协力合作将中枢神经系统恢复至其损伤前状态外,临床医生还关注对院内感染的 预防,提供适量营养W及提供对静脉血栓栓塞和胃应激性溃瘍的充分预防。
[0006] 严重的创伤性脑损伤被定义为具有3-8的格拉斯哥昏迷量表(G1 a S gowComa Scale, GCS)评分的头部创伤。传统上,使用高剂量的类固醇治疗创伤性脑损伤,^减少原发 损伤(例如烦骨骨折、脑挫伤和出血)造成的肿胀和水肿。但是最近,一致的意见认为,高剂 量类固醇增加了继发性感染、胃溃瘍、电解质素乱、体液滞留和类固醇诱发的糖尿病的风 险。另外,最近认为在治疗具有炎症创伤性脑损伤的患者中,高剂量甲基强的松龙是禁忌 的。
[0007] 发明概述
[0008] 某些实施方案提供了治疗有需要之患者的创伤性损伤或创伤性损伤的症状的方 法。在一些实施方案中,所述方法包括向所述患者施用有效量的左西替利嗦和孟鲁司特的 组合。
[0009] 在一些实施方案中,公开了治疗有需要之患者的肺损伤和脑损伤的方法。在一些 实施方案中,所述方法包括向所述患者施用有效量的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0010] 在一个变化中,公开了治疗治疗有需要之患者的肺损伤的方法。所述方法包括向 所述患者施用有效量的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0011] 在另一个变化中,公开了治疗有需要之患者的肺损伤的症状的方法。所述方法包 括向所述患者施用有效量的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0012] 在一个变化中,公开了治疗治疗有需要的患者中的脑损伤的方法。所述方法包括 向所述患者施用有效量的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0013] 在另一个变化中,公开了治疗有需要之患者的脑损伤的症状的方法。所述方法包 括向所述患者施用有效量的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0014] 上文描述或在本文其他地方描述的任何方法可包括一个或更多个W下特征。
[0015] 对于任何所公开方法,左西替利嗦和孟鲁司特的组合可W在症状开始时施用。在 一些情况下,根据疾病进程的性质和程度,症状可能在明显的临床表现之前数天、数周、数 月或甚至数年,例如,头痛在严重卒中之前。
[0016] 对于任何所公开方法,可W在诊断时施用左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0017] 对于任何所公开方法,可W W顺序方式施用左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0018] 对于任何所公开方法,可W W基本同时的方式施用左西替利嗦和孟鲁司特的组 厶 1=1 O
[0019] 在所公开方法的一些实施方案中,可施用另外的活性剂。另外的活性剂包括但不 限于广谱抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗真菌剂、血管升压药、利尿药、抗凝剂、抗癒痛药 物、质子累抑制剂、糖皮质激素、H2受体括抗剂、抗炎药、抗肿瘤药或其组合。例如,抗生素可 包括万古霉素、美罗培南、阿莫西林/e克拉维酸、左氣沙星、赃拉西林/他佐己坦、头抱曲松、 克林霉素、阿奇霉素、甲氧节晚/横胺甲轉:挫、多西环素或其组合。
[0020] 在所公开方法的一些实施方案中,可W通过一种或更多种由W下组成途径来向患 者施用所述组合:肠、静脉内、腹膜内、吸入、肌内、皮下和经口。
[0021] 在一些实施方案中,可通过相同的途径施用左西替利嗦和孟鲁司特。
[0022] -个实施方案设及用于治疗急性肺损伤或急性脑损伤的方法、制剂和药盒。所述 方法和制剂包括但不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗦和孟鲁司特的 方法和制剂。所述方法和制剂可包括常规要素和/或改变释放的要素,W向患者提供药物递 送。
[0023] 在一些实施方案中,可W作为应急药物施用作为单一制剂或分开的制剂的左西替 利嗦和孟鲁司特的组合。例如,在一些实施方案中,可W在症状开始时立即施用作为单一制 剂或分开的制剂的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。在一些实施方案中,可W在基本上紧邻 症状开始时或在诊断时施用作为单一制剂或分开的制剂的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。
[0024] 在一些实施方案中,所述治疗方法、制剂和药盒可包括例如用于每日施用的双层 片剂,所述双层片剂在分开的层中包含左西替利嗦和孟鲁司特。或者,每一种药物可W分开 施用(每晚1片左西替利嗦和1片孟鲁司特)。在一些实施方案中,作为单一制剂或分开的制 剂的左西替利嗦和孟鲁司特的组合可施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天^ 治疗肺损伤或脑损伤。双层片剂或分开的片剂可包装在提供7至10天疗程的泡罩包装中,具 有包括适应症、施用说明和注意事项的说明书。在一些实施方案中,作为单一制剂(例如双 层片剂)或作为分开的制剂的左西替利嗦和孟鲁司特的组合可施用约15、20、30、60、90或更 多天或更久W治疗肺损伤或脑损伤。根据损伤的性质和程度,可能需要延长治疗时期W清 除来自鼻窦的血液和/或缩短愈合时间,特别是在住院期间经历了多个过程的那些患者中。 双层片剂或分开的片剂可包装在提供30天疗程的泡罩包装中,具有包括适应症、施用说明 和注意事项的说明书。在一些实施方案中,可将左西替利嗦和孟鲁司特通过鼻胃管独立地 每天施用1、2、3、4、5、6、7或8次。
【附图说明】
[0025] 图1示出了提出的利用类固醇模型途径的左西替利嗦和孟鲁司特的抗炎作用机理 的图。
[0026] 图2A至2B示出了患者的数字射线照相CT图像。图2A示出了由具有脑、肺、面部和肝 损伤的18岁男性创伤患者的胸部获得的CT图像(参见实施例1)。图2A示出了住院4天、开始 施用左西替利嗦加孟鲁司特后36小时的具有对比的患者胸部CT图像。未能在抗炎分子的协 同作用下获得迅速进展,导致了用于移除保留的外来物质(食物)的支气管镜检查。随后在 约1.5天后,成功地给患者拔管。图2B示出了损伤后72小时、开始施用左西替利嗦加孟鲁司 特后30小时的不具有对比的患者脑部的剪辑图像。大脑水肿已经稳定。同时患者双侧额叶 挫伤有了稍微的间隔的改善。
[0027] 图3示出了在住院第8天、开始联合疗法第5.5天时从患者获得的胸部X射线图像。 (参见实施例1)
[0028] 图4示出了在住院后不久由患有吸入性肺炎和肺部挫伤的19岁男性的胸部获得的 数字射线照相CT图像(参见实施例2)XT图像符合治疗前的肺挫伤和吸入。
[0029] 图5A至5B示出了 19岁男性患者的胸部的X射线图像。患者患有吸入性肺炎和肺部 挫伤(参见实施例2)。图5A示出了在开始之前获得的图像,在入院后的凌晨数小时病情恶化 的情况下(柏林定义的中度ARDS)。图5B示出了在损伤后8天并用左西替利嗦加上孟鲁司特 的组合药物治疗获得的图像。胸部X射线已变得清楚。患者在住院2天时拔管,并且在4天时 出院。柏林定义限定的中度ARDS的平均插管时间为7天。
[0030] 图6示出了格拉斯哥昏迷量表(GCS)的图。GCS为3-15的范围,是紧急医疗提供者用 来客观地提供意识程度的评估工具。
[0031] 图7示出了比较静脉内和经口孟鲁司特对气道功能的影响的图。
[0032] 发明详述
[0033] 本实施方案设及作为治疗急性、亚急性和慢性炎症的药物的左西替利嗦和孟鲁司 特的组合。若干实施方案设及用于治疗非I姐介导的炎症、I姐介导的炎症和/或I巧介导的 炎症和非I姐介导的炎症的组合的左西替利嗦和孟鲁司特的组合。常规变应性鼻炎是I巧介 导的疾病,高达70-80 %的患有哮喘的患者还患有变应性鼻炎(特应性哮喘)。施用组合的左 西替利嗦和孟鲁司特在治疗流感、普通感冒、变应性鼻炎W及急性、亚急性和慢性炎症方面 表现出协同效应和出乎意料的良好结果。此外,左西替利嗦和孟鲁司特的组合可结合许多 现有治疗方案安全地使用。
[0034] 左西替利嗦是抗组胺药,孟鲁司特是白S締受体括抗剂。如本文所述,左西替利嗦 和孟鲁司特的协同缩短了疾病过程的进程,因此降低了发病率和死亡率。运种组合疗法可 通过改善症状/副作用/疾病过程本身来提高生命质量,并且可减少健康护理费用。可在使 用左西替利嗦和孟鲁司特的组合治疗非I巧介导的炎症W及非I巧介导的炎症和I巧介导的 炎症的组合中观察到运种协同作用。不希望受到具体理论的约束,非I巧介导的应答可能至 少部分地设及W下事实,左西替利嗦和孟鲁司特二者均影响嗜酸性粒细胞的迁移,运是一 种被认为是炎症标志的白细胞。
[0035] 左西替利嗦是一种强效的化抗组胺药,其主要通过下调肥大细胞和嗜碱性细胞表 面上的Hl受体W阻断I姐介导的组胺的释放来起作用,所述释放造成变应性鼻炎的主要症 状:打喷暧、鼻漏、鼻塞(nasal congestion)、聘发痒(itchy palate)W及红痒(itchy red) 和眼睛流泪(watery eye)。左西替利嗦提供短的达到峰值血浆水平的时间,0.9小时;短的 达到稳态水平的时间,40小时;低分布体积,0.4L/Kg;和在酸性pH(许多急性炎性疾病状态 与酸性低生理抑相关)下,提高的受体亲和力,为第一代美化拉敏的5倍。左西替利嗦具有约 75%的24小时受体占据率,运是市售抗组胺药中最高的。第二代抗组胺药的受体占据率表 现为在皮肤疹块和红斑研究中与药效活性相关联,并且在变应原激发室研究中具有效力。 美国批准左西替利嗦在小至6个月的年龄中治疗常年性变应性鼻炎和慢性特发性等麻疹。
[0036] 通过组胺诱导的疹块和红斑数据,已经客观地将左西替利嗦确定为5种当代抗组 胺药中最强效的。例如,每天5mg的左西替利嗦比每天ISOmg的美国常规处方剂量的非索那 定更有效。在欧洲,成人剂量为每天120mg。与非索那定相比,左西替利嗦具有更低分布体 积,发炎状态(低pH)下的更大的组胺受体亲和力,W及生理剂量下更大的24小时受体占据 率。表1中示出了相应数值。
[0037] 表1
[0038] 非索那定和左西替利嗦的比较
[0040]在体外,左西替利嗦使人鼻病毒滴度减少log-2。不受具体理论的约束,提出的细 胞作用机理是降低细胞内蛋白复合物NF-kB(核因子KB)的激活,运继而导致I-CAM-I减少。 跨膜蛋白I-CAM-I被认为是人鼻病毒进入细胞的入口。鼻病毒可发现于约50%的急性哮喘 病例中,并且造成"普通感冒"中30-50%的病例。已经独立地确定,病毒滴度1个log的减少 与症状改善相关。此外,已经表明左西替利嗦降低嗜酸性粒细胞的迁移,并且减少炎性介体 比-4、IL-6和IL-8。信号传导蛋白IL-6部分地调节:发烧,身体对创伤的响应,W及变态反应 的急性(立即)期。
[0041 ]白S締受体括抗剂孟鲁司特通过高亲和力且选择性地结合切SLTl受体W抑制白 S締 LTD4的生理作用而起作用。白S締是脂肪信号传导分子,其影响包括气道水肿、平滑肌 收缩和与炎性过程相关的改变的细胞活动。白=締的过量产生是哮喘和变应性鼻炎中炎症 的主要原因。半脫氨酷白S締化TC4、LTD4、LDE4)是花生四締酸代谢的产物。运些白S締由 包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞的多种细胞释放。白=締与人气道中的受体结合并结合在其 他促炎细胞(包括酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)上。已经将半脫氨酷白=締与哮喘和变
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