一种注射用肠外营养组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体说是涉及一种中长链脂肪乳/氨基酸（15)双肤 (2) /葡萄糖电解质注射用肠外营养组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 肠外营养应W "全合一"的方式输注。所谓"全合一"营养液输注，是将各种营养 物质，包括脂肪乳、氨基酸、葡萄糖W及微量元素等科学地混合配置于同一容器内，同时输 注给患者的方法。送种输注方法在国内外的临床中，已被证明是当前肠外营养的最为合理 正确的肠外营养输注方式。按照W上的理论，医院在进行肠外营养时，应先把各种营养素在 输注前进行混合，配制成全营养混合液，然后W混合液的形式经静脉输入，送是最合理的肠 外营养实施措施，疗效好，副反应少。而且，全营养混合液还带来另一个好处，郝就是混合 后一些高浓度的营养素被稀释。全营养混合液的最终渗透压仅相当于10%葡萄糖液，完全 可W经周围静脉输入，使临床使用更为方便。
[0003] 谷氨醜胺，一种非必需氨基酸，在许多代谢途径中起着重要作用。它在机体游离氨 基酸库中占50%~60% W上，是合成核酸和谷脫巧肤的前体物质。谷氨醜胺是体内的氮源 运载工具，它在不同器官组织间流动，并被称为运送燃料的"载氮车"，穿梭于组织与小肠细 胞、结肠细胞、淋己细胞及再生细胞之间。一方面清除氨等代谢废物，另一方面为蛋白质和 DNA的合成提供氮源。谷氨醜胺缺乏时造成肠功能和免疫功能等受损，特别是防御肠道内 细菌和内毒素进入口静脉血循环的能力下降。在应激、感染及创伤等高分解代谢的情况下， 血浆及细胞内的谷氨醜胺浓度下降，机体依靠分解自身的肌肉组织来产生大量的谷氨醜胺 供机体利用。如果输入外源的谷氨醜胺则会减轻肌肉的分解，送与病人的预后及存活相关。 故谷氨醜胺又被认为是"条件必需氨基酸"，即在正常情况下，体内能合成足量的谷氨醜胺， 而在发热、创伤和手术等应激状态，体内合成不能满足代谢需要；若无外界补充，将导致机 体持续的谷氨醜胺耗竭和长期的分解代谢状态。但是因为谷氨醜胺难溶于水，而且因为在 水溶液中不稳定，易分解生成对机体有害的焦谷氨酸和氨。从而限制了其在临床上的使用。
[0004] 目前临床使用的复方氨基酸双肤配方，解决了谷氨醜胺制成静脉输液的工艺难点 和吸收问题。甘氨醜谷氨醜胺和甘氨醜酪氨酸在水中自然溶解，并能耐受i2rc热消毒而不 分解，稳定性好，进入体内被迅速水解为甘氨酸、谷氨醜胺和酪氨酸而发挥作用。谷氨醜胺 双肤和酪氨酸双肤即甘氨醜-谷氨醜胺（Gly-Gln)和甘氨醜-酪氨酸双肤（Gly-Tyr),已被 多数临床试验证实安全、有效，具有广阔的发展前景，今后在外科及危重营养临床支持中将 起着十分重要的作用。
[0005] 在目前专利文献中，有专口的全合一肠外营养H室袋产品组合物，如中国专利 201410008861. 4《一种中长链脂肪乳/氨基酸（16) /葡萄糖（16%)注射用组合物》、中国 专利200710020197. 5《H腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用的组合物及其制备方 法》、中国专利200710020740. 1《H腔袋包装的结构脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用的组合 物及其制备方法》。还未发现含谷氨醜胺的全合一肠外营养制剂。
[0006] 机体应激状态下谷氨醜胺是条件必需氨基酸，是小肠黏膜细胞唯一能量来源和肠 道修复最重要的营养物质。各种创伤、手术、烧伤、危重症疾病等应激状态时，机体高代谢开 始即发生能量需要增加，蛋白质合成下降、分解增加，肠粘膜细胞、淋己细胞、吞瞻细胞是机 体更新速度极快的组织之一，细胞再生时需要大量的谷胺醜氨，而此时体内谷氨醜胺代谢 和流动异常，体内谷氨醜胺被大量消耗，使血浆谷氨醜胺浓度下降，导致送些快速增殖细胞 的增殖和功能明显受抑，机体免疫功能下降，外源性补充谷氨醜胺可使其血浆浓度恢复，从 而维持送些细胞的正常增殖。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种中长链脂肪乳（00)/氨基酸（16 )双肤（2 )/葡萄糖电 解质注射用肠外营养组合物，本发明的另一目的是提供该注射用组合物的制备工艺。
[000引本发明所采用的技术方案如下： 一种中长链脂肪乳（00) /氨基酸（16)双肤（2) /葡萄糖电解质肠外营养注射用组合 物，每袋（1250ml)该肠外营养注射用组合物包含W下成分： 由H室液体组成： 第一室为中长链脂肪乳注射液（00) 250毫升，其中含橄揽油22. 5^27. 5g、中链甘油H 酸醋22. 5~27. 5g、甘油5. 625~6. 875g、蛋黄卵磯脂2.广3. 3g、油酸钢0. 0675~0. 0825g ; 第二室为复方氨基酸（16)双肤（2)注射液500ml，其中含丙氨酸7. 2^8. 8g、精氨酸 5. 085~6. 215g、口冬氨酸1. 53~1. 87g、谷氨酸2. 52~3. 08g、组氨酸3. 06~3. 74g、异亮氨 酸2. 52~3. 08g、亮氨酸3. 555~4. 345g、醋酸赖氨酸5. 715~6. 985g、甲硫氨酸2. 52~3. 08邑、 苯丙氨酸2. 632~3. 218g、脯氨酸3. 06~3. 74g、丝氨酸2. 025~2. 475g、苏氨酸2. 52~3. 08邑、 色氨酸0. 855~1. 045g、鄉氨酸3. 285~4. 015g、牛礙酸0. 45~0. 55g、一水合甘氨醜谷氨醜胺 13. 622~16. 648g、二水合甘氨醜酪氨酸1. 552~1. 898g ; 第H室为葡萄糖电解质注射液500ml，其中含一水葡萄糖198.0~242. Og、氯化 钢1. 053~1. 287g、二水氯化巧0. 261~0. 319g、六水氯化镇0. 549~0. 671g、氯化锋 0. 005~0. 006邑。
[0009] 在上述方案的基础上，所述的第一室中长链脂肪乳注射液中，含有能将该注射液 抑值调整至8. 5、. 0的氨氧化钢。
[0010] 在上述方案的基础上，所述的第二室复方氨基酸（16)双肤（2)注射液中，含有能 将该注射液抑值调整至5. 5^6. 0的构稼酸。
[0011] 一种中长链脂肪乳（00)/氨基酸（16 )双肤（2 )/葡萄糖电解质注射用肠外营养组 合物的制备方法，包含如下步骤： (1)配液： 曰、中长链脂肪乳注射液（00)的配制： 按量称取各组分，进行如下配制： 油相制备；在氮气保护下，容器中加入橄揽油、中链甘油H酸醋水浴加热至60~8(TC， 3000~10000转/分钟高速揽拌下加入蛋黄卵磯脂使其分散，制备成油相； 水相制备：将2/3体积的水加热到60~80°C，置于容器内，加入甘油、油酸钢揽拌混匀 并经0. 45 U m滤膜过滤，制备成水相。
[0012] 初乳制备；在氮气保护，3000~20000转/分钟高速揽拌下将油相倒入水相中揽 拌5~30分钟，制成初乳，并用氨氧化钢调节抑为8. 5~9. 0,加水至全量揽匀，迅速降温 至20~4(TC后进行高压匀质。
[0013] 均质；在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳移入二步匀质机低压匀质 (160/8化ar)10~30分钟，再经高压匀质（700/8化ar)2~10次。得到中长链脂肪乳（00) 注射液。
[0014] b、复方氨基酸（16)双肤（2)注射液的配制： 按量称取各组分，进行如下配制： 浓配；向容器中加入75~85°C、9/20体积的水，揽拌，通入氮气持续15^30分钟；投入 亮氨酸、异亮氨酸、鄉氨酸；揽拌4(T50分钟，溶解后，降温至65^75°C，再投入丙氨酸、精氨 酸、组氨酸、n冬氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、丝氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、 牛礙酸，揽拌3(T40分钟，溶解后投入一水合甘氨醜谷氨醜胺、二水合甘氨醜酪氨酸，揽拌 10~15分钟至溶解。溶解后加入0. 05% (W/V-浓配体积）量的活性炭，保温55~65C、揽 拌、吸附15分钟。过滤除炭循环至药液澄清； 稀配；揽拌浓配后的澄清液，加入色氨酸，揽拌溶解；加45~55C水至全量，W构稼酸 调整抑值至5. 5~6. 0,持续通入氮气控制溶氧至39T5%(至灌装结束);药液最终温度40~ 55 °C ； C、葡萄糖电解质注射液的配制： 按量称取各组分，进行如下配制： 向容器中加入50~6(TC、3/5体积的水，之后依次加入一水葡萄糖、氯化钢、二水氯化 巧、六水氯化镇、氯化锋，揽拌溶解；加40~5(TC水至全量，药液最终温度40~5(TC ; (2)制袋灌装；将已配好的中长链脂肪乳（00)注射液、氨基酸（16)双肤（2)注射液、葡 萄糖电解质注射液分别通过药液过滤器连接到有H条管路和灌装单元的灌装机上，在线制 袋灌装，加塞封口。
[0015] (3)湿热灭菌：灌装后立即进行灭菌，充氮灭菌，遮光保护，灭菌参数 115°C ~122°C，8~30 分钟； (4) 灯检；在2000~30001X灯光背景下进行灯检； (5) 包装；灯检合格后，将产品用高阻隔外包袋包装，内外袋中间加一个脱氧剂，包装时 抽真空充氮，合格后，装入相应包装箱。
[0016] 本发明的优点和效果如下： 本发明的一种中长链脂肪乳（00) /氨基酸（16)双肤（2)/葡萄糖电解质注射用肠外营 养组合物其中一室脂肪乳含橄揽油与中链甘油H酸醋，可W快速有效的氧化和提供能量， 并可避免大豆油的免疫功能损害降低氧化风险；二室复方氨基酸（16)双肤（2)注射液中 含甘氨醜-谷氨醜胺（Gly-Gln)和甘氨醜-酪氨酸双肤（Gly-Tyr)其代谢产物谷氨醜胺在 许多代谢途径中起着重要作用，含有牛礙酸对必血管系统有较强的保护作用，且有增强必 肌细胞功能等作用；H室葡萄糖电解质注射液中含微量锋元素，利于大部分