作为pbr配体的四环吲哚衍生物的s-对映异构体的制作方法

文档序号:9768510阅读:579来源:国知局
作为pbr配体的四环吲哚衍生物的s-对映异构体的制作方法
【专利说明】作为PBR配体的四环间噪衍生物的S-对映异构体
[0001] 发明技术领域 本发明设及体内成像,具体地讲,设及易位蛋白(TSP〇,W前称为外周苯并二氮杂灌受 体)的体内成像。本发明提供解决与已知TSP0结合放射示踪剂相关问题的吗I噪基体内成像 剂。本发明还提供可用于合成本发明的体内成像剂的前体化合物及合成所述前体化合物的 方法。本发明的其它方面包括用本发明的前体化合物合成本发明的体内成像剂的方法、进 行所述方法的试剂盒和用于进行所述方法的自动方案的盒。另外,本发明提供包含本发明 的体内成像剂的放射性药物组合物和使用所述体内成像剂的方法。
[0002] 相关技术描述 已知TSP0主要位于外周组织和神经胶质细胞,但其生理功能还有待清楚地阐明。已知 TSP0亚细胞位于外线粒体膜上,运表明在调节线粒体功能和免疫系统中的潜在作用。还有 人提出,Tsro设及细胞增殖、类固醇生成、巧流和细胞呼吸作用。
[000引在检验TSP0在正常和疾病组织内的表达的研究中,Cosenza-Nashat等(2009 Neuropathol Appl Neurobiol; 35(3) :306-328)证明,在正常脑中TSP0表达是最小的。运 篇相同论文说明,在疾病状态,提高的TSP0存在于主质小胶质细胞(parenchymal microglia)、巨隧细胞和一些增生星形胶质细胞,但TSP0的分布取决于疾病、疾病期和与损 伤的接近度或与感染的关系。小胶质细胞和巨隧细胞是有疾病的脑中表达TSP0的主要细胞 类型,星形胶质细胞也可在人中表达TSP0。
[0004]用TSP0选择性配体(R)-[iiC]PK11195正电子发射断层摄影(PET)成像已广泛用作 中枢神经系统(CNS)炎症的通用指示。然而,利用(R)-[iiC]PK11195有多个限制,包括高非特 异性结合、低脑渗透、高血浆蛋白结合和合成困难。另外,其放射性标记代谢物的作用未知, 并且结合定量需要复杂建模。
[000引利用(R)-[iiC]PK11195的问题促使研发了下一代TSP0结合PET示踪剂,得到一些显 示较高特异性到非特异性信号和较高脑吸收,包括[1咕]-。6??4、[1咕]?8則11、[11(:]-P服28、[llC]-DPA713、[llC]-DAA110巧P[llC]-AC-5126(Chauveau等 2008 EurJNuclMed Mol Imaging; 35:2304-2319)。然而,更近来,在运新一代示踪剂中已观察到阳T结果的受 试者内变异性。运些示踪剂在来自不同受试者的脑组织中种方式之一结合TSP0。高亲 和性结合剂化AB)和低亲和性结合剂(LAB)分别W高或低亲和性表达TSP0的单一结合部位。 混合亲和性结合剂(MAB)表达大概相等数量的HAB和LAB结合部位(Owen等2011 J Nucl Med; 52:24-32)〇0wen等(J Cerebral Blood Flow Metab 2012; 32:1-5)证明,TSP0 (Alal47化r)中的多晶型造成观察到的结合的受试者内变异性。
[0006] 化jita等(Neuroimage 2008; 40:43-52)进行了健康志愿者的[11C]PBR28成像,并 注意到,在成像的12个受试者中2个有脑活动时间过程,运可由TSP0缺乏或阻滞模拟。运两 个受试者的全身成像显示对肾、肺和脾的可忽略结合,因此,它们似乎缺乏[iiC]PBR28的结 合部位或缺乏TSP0受体。
[0007] 在检查[11C]PBR28体内成像的另一个研究中化reisl等Neuroimage 2010; 49: 2924-2932),高TSP0密度下,在器官中的吸收显示在LAB中比在HAB中低50%至75%,而对于
[iiC]PK11195,吸收差异只在屯、脏和肺中见到。在体外分析中,。H]PBR28显示在LAB中比在 HAB的1/10更低的TSPO亲和性。在猴子中,在猴脑中[iiC]PK11195的体内特异结合比关于 [iiC]PBR2对良告的低,约为1/80。运些结果支持W下结论:LAB中[iiC]PBR28的非结合是由于 对TSPO的低亲和性,且[iiC]PK11195的相对低的体内特异结合可能使在外周器官中的非结 合检测模糊。
[000引 Mizrahi等(2012 J Cerebral Blood Flow Metabol; 32:968-972)证明,["F] FEPPA显示在结合基团之间体内成像性质的明显差异。
[0009] 存在HAB、MAB和LAB显示TSPO放射性配体利用率的问题,因为不能可靠地解释信 号。期望研发解决此问题的策略。
[0010] 发明概述 本发明提供结合到TSPO并具有与已知TSPO结合化合物相比改善性质的化合物。具体地 讲,本发明的化合物解决HAB、MB和LAB中不均匀结合的问题。
[0011] 优选实施方案详述 在一个方面,本发明提供W下结构的化合物:
或其盐或溶剂化物。
[0012] 本发明的适合盐包括生理学上可接受的酸加成盐,如从无机酸得到的那些酸加成 盐,无机酸如盐酸、氨漠酸、憐酸、偏憐酸、硝酸和硫酸;和从有机酸得到的那些酸加成盐,有 机酸如酒石酸、Ξ氣乙酸、巧樣酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、班巧酸、 甲横酸和对甲苯横酸。
[0013] 本发明的适合溶剂化物包括乙醇、水、盐水、生理缓冲剂和二醇。
[0014] 本发明的化合物的合成可基于Okubo等(Bioorg Med化em 2004; 12:3569-80)所 述的方法。W下实施例2描述如何得到本发明的化合物1的非放射性形式。对映异构体用WO 2010/109007的实施例13中所述的方法拆分。
[0015] 在另一个方面,本发明提供用于制备本发明的化合物的前体化合物,其中所述前 体化合物为式I的化合物:
或其盐或溶剂化物; 其中LG为离去基团。
[0016] 在本发明的背景中,"离去基团"是指在取代或置换放射性氣化反应期间作为稳定 物类置换的原子或原子团。适合离去基团的实例为面素氯、漠和舰和横酸醋甲横酸醋、甲苯 横酸醋、硝基苯横酸醋和Ξ氣甲横酸醋。在一个实施方案中,所述离去基团选自甲横酸醋、 甲苯横酸醋和Ξ氣甲横酸醋,优选为甲横酸醋。
[0017] 在另一个方面,本发明提供用于制备本发明的化合物的方法,其中所述方法包括 使本文限定的式I的前体化合物与适合的[1S鬥氣化物源反应,W得到所述化合物。
[0018] 术语"适合的[1S門氣化物源"是指在亲核取代反应中取代LG的化学形式的[1S門氣 化物。[1中]-氣离子(1中-)一般从核反应is〇(p,n)i中作为水溶液得到,并且一般通过加入阳 离子反离子随后去除水变得有反应性。
[0019] 适合的阳离子反离子应在无水反应溶剂内具有足够的溶解度,W保持[1中]氣化物 的溶解度。一般使用的反离子包括大但软的金属离子,如钢或飽、与穴状配体络合的钟(如 K巧ptofix? 2.2.2化222))或四烷基锭盐。优选的反离子为与穴状配体络合的钟,如K222, 因为其在无水溶剂中溶解度优良并且提高[1S鬥氣化物反应性。
[0020] 熟知1申标记技术的更详细讨论可见于"Han化ook of Radiopharmaceuticals"(放 射性药物手册)(2003: John Wiley and Sons:M.J. Welch and C.S. Redvanly, Eds.)的 第6章。
[0021] 在一个优选实施方案中,制备本发明式I化合物的方法是自动的。可方便地W自动 方式通过自动放射合成装置制备[1S門-放射示踪剂。有数个此类装置的市售实例,包括 Tracerlab MX?和FASTlab?(GE Healthcare)、FDGPlus SynthesizeHBioscan)和 Synthera? (IBA)。此类装置一般包括其中进行放射化学的"盒"(有时称为"柱"),通常为一 次性的,盒装配到装置上,W进行放射合成。盒一般包括流体通道、反应容器和用于接收试 剂瓶的口W及用于放射合成后提纯步骤的任何固相萃取柱。
[0022] 在另一个方面,本发明提供一种用于进行本发明的自动
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