用于经血管肿瘤栓塞的具有综合流量调节的设备及方法
【专利说明】用于经血管肿瘤栓塞的具有综合流量调节的设备及方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2013年5月8日提交的美国临时申请61/821058、2013年12月12日提交的美国临时申请61/915425和2013年12月17日提交的美国临时申请61/917131的优先权，上述每个临时申请通过弓I用并入本文。
[0003]通过引用并入
[0004]本说明书中提及的所有公开文献和专利申请文献通过引用并入本文，就像各个单独的公开文献或专利申请文献被具体地和单独地表明通过引用并入本文一样。
技术领域
[0005]本申请总体涉及医疗方法和设备。更具体地，本申请公开适用于导管的闭塞设备的各种实施方式，以及使用这些设备将流体、栓塞材料及其他治疗剂输送至体内部位的方法。
【背景技术】
[0006]在美国，每年被诊断患有癌症的患者超过100万例，治疗方法也有许多，包括全身化疗、放射治疗和手术切除等。由于全身化疗和放疗与健康的组织相互作用，经常导致并发症及产生毒性。现在，靶向药物已经投入使用并降低了并发症发病几率。烧蚀方法，包括微波、射频和低温疗法都已经被使用；但是，这些方法往往不具有选择性，并且可能会影响肿瘤周围或下方的组织和器官。
[0007]根据美国国家卫生研究院统计，2013年，美国有30640人被诊断患有原发性肝癌(肝细胞癌，HCC)，142820人被诊断患有结直肠癌。这些病症75%都将转移至肝脏。肝脏切除和移植是唯一的治疗手段;但是，只有少数患者符合条件。全身化疗对于肝脏中原发性和转移性肿瘤的作用不大，其响应率约为20%，且与对症护理相比的存活时间比为10.7个月:7.9个月。
[0008]在医学领域，导管通常用于输送流体、治疗物和植入物，以及组织和体液取样。导管可以构造为具有球囊或其他工具用于，如在上文所述的癌症治疗中，使组织膨胀，阻断流体流或隔离身体结构的部分。
[0009]经动脉栓塞治疗是利用微导管将药物和/或栓塞剂经血管直接注射到肿瘤脉管系统内。栓塞治疗导致血流停止，而且，当使用药物或放射性时，同时释放出高浓度的药物或高放射性。这种方法的独到之处还在于其毒性非常低。
[0010]20世纪80年代初，经动脉化疗栓塞(TACE)开始作为一种选择性癌症治疗方法被使用。在此方法中，化疗和栓塞剂被直接注射到肿瘤的脉管系统中，这是肝细胞癌治疗技术中最常见的一种方法。最近，经动脉放疗栓塞(TARE)已经投入临床应用。在此方法中，被注射的是放射性栓塞颗粒，通常为钇_90(y90)，而不是化疗剂。虽然肝脏是TACE和TARE的共同靶位，但其他器官，包括但不限于，胰腺、肺、肾、前列腺、胃、结肠、头部和颈部均已使用这些方法治疗。2006年，化疗栓塞被确立为肝细胞癌中期护理规范。
[0011]许多研究已经证明，经动脉栓塞对于许多原发癌都有效，而且与化疗相比，治疗HCC和肝脏内转移性结直肠癌的效果更佳;但是，研究结果很不一致，报告记录的肿瘤反应从15%到85%不等。虽然不同患者之间的解剖和个体差异具有显著影响，但包括许多患者的每次临床研究都得到迥然不同的结果表明目前基本上没有最优或标准程序。
[0012]上述程序通过以下方式完成:将小导管插入腹股沟处的股动脉，并引导其进入肝脏脉管系统，通常为肝动脉，然后进入肝脏的左叶或右叶，或更有选择性地进入肝脏的特定部分，或超选择性地直接进入或靠近肿瘤。超选择性经动脉输送抗肿瘤剂进入肿瘤脉管系统已经成为现有技术，并且需要能进入小血管的导管。目前，使用标准微导管，通常为3Fr左右，将抗肿瘤剂注射到靶脉管系统中。这些标准微导管依靠正常血流作为使栓塞剂进入肿瘤的手段并以心脏收缩压作为填充力。但是，注射压强通常高于血压，因此血流会逆行。当发生这种情况时，抗癌剂相对于正常血流沿逆行方向并且远离肿瘤流动，同时在输送抗癌药物至器官时伴有可能被这些毒剂损坏的风险。这种情况也会导致损失不定剂量的药物。
[0013]上述程序的终结点由医生通过视觉观察确定，并且由于输送的剂量差异较大，所述终结点可在完全栓塞到部分栓塞的范围内变化。逆行和顺行回流、分布、填充、输送的剂量以及程序终结点是可变的，可能在很大程度上取决于注射速度和压强、终结点类型的选择、患者的收缩压和操作者。因此，使用TACE治疗肝癌的临床试验已经表明肿瘤反应差别很大。当前输送方式和栓塞疗法中存在的最显著问题包括功效不一致及非靶栓塞。
[0014]使用标准的直末端导管，在注射压超过收缩血压时会导致逆行方向上的非靶栓塞，并使栓塞剂向后越过导管进入体循环。在栓塞剂流入远侧脉管系统，通过动静脉分流并进入静脉循环时发生顺行回流和非靶栓塞。这种情况很容易发生，因为与约为SOmmHg的动脉舒张血压相比，平均静脉血压约为1到15mmHg。
[0015]当利用将治疗药物运载至靶位的正常顺行血流将治疗剂输送至靶结构的脉管系统时，药物的注射速度和压强必须结合血液的流量和血压谨慎控制，以避免药物逆行回流向后越过导管进入体循环。特别地，在将栓塞剂注射到肿瘤脉管系统时，导管末端远侧的压强在栓塞过程中持续增大，形成防止栓塞剂填充靶脉管系统及出现逆行回流和非靶栓塞的可能性的阻力。理想的是，消除当前现有技术程序中的逆行回流、非靶栓塞和输送至靶位的剂量不一致的问题。进一步理想的是，消除整个靶脉管系统中颗粒低水平分布和低水平密度的问题。更进一步理想的是，替代无法一直完全隔离靶脉管系统并经常不允许操作者控制压强、流速及与治疗输送相关的其他参数的现有输送设备。
[0016]目前现有技术中的肝脏肿瘤栓塞疗法依靠来自肝动脉的大量前行流将栓塞剂输送至肿瘤内。但是，较大毛细血管的远侧栓塞导致:(I)肿瘤脉管系统内的较高压强，(2)为肿瘤供血的动脉的较高压强，(3)近侧回流向后越过输送导管，(4)远侧肝肠动脉顺行旁路增加以及(5)肿瘤中栓塞剂填充不足以及分布水平低。这种情况导致不可控数量的颗粒进入肿瘤，程序变数很大。
[0017]现有栓塞治疗方法中导致结果不一致的问题包括:程序终结点可变、输送剂量未知、栓塞剂回流进入体循环、栓塞颗粒顺行旁路进入体循环、非靶栓塞、栓塞初期肿瘤内动脉压升高以及注射时导管运动。上述许多变数现有的输送导管都无法控制，从而导致很难或无法实现现有程序的标准化。
[0018]以下专利及公开专利申请提供了本领域现有技术的一些实例。美国专利N0.5647198描述了一种具有限定球囊内空间的一对隔开球囊的导管。内腔穿过导管并在球囊内空间内终止(exit)，其允许注射药物、乳剂、流体和流体/固体混合物。灌注腔或旁路从靠近侧近侧球囊近侧的位置延伸至远侧末端，以允许血液分流通过膨胀球囊。美国专利N0.5674198描述了一种设计用于治疗实体瘤的双球囊导管。所述球囊被定位成隔离进入肿瘤的血流，并允许注射血管闭塞胶原材料，从而阻断肿瘤血液供应。Clifton等人的文献(1963 )Cancer 16:444-452描述了一种用于治疗肺癌的双球囊导管。这种四腔导管包括位于球囊之间、用于单独注射的内腔。Rousselot等人的文献(1965) JAMA 191:707-710描述了一种用于将抗癌药物输送至肝脏内的球囊导管设备。同样参见美国专利N0.6780181;美国专利N0.6835189;美国专利N0.7144407;美国专利N0.7412285;美国专利N0.7481800;美国专利N0.7645259;美国专利N0.7742811;美国专利申请N0.2001/008451;美国专利申请N0.2001/0041862;美国专利申请 N0.2003/008726;美国专利申请 N0.2003/0114878;美国专利申请N0.2005/0267407;美国专利申请N0.2007/0137651;美国专利申请2008/0208118;美国专利申请N0.2009/0182227及美国专利申请N0.2010/0114021。
[0019]需要但现有技术没有提供的是，例如，通过将已知数量的栓塞剂输送至规定靶区，并消除非靶栓塞来实现治疗药物输送优化和标准化的输送系统和方法。
【发明内容】
[0020]根据本发明的各个方面，提供用于部分闭塞单向旁路流，设计为适用于将治疗剂输送至体内靶部位的导管的设备和方法。这种输送设备可以用于任何医学目的，但本文所述实施方式主要关注用于执行将治疗剂经动脉输送至体内靶部位的设备。输送导管的介入点可以是任何动脉接入点，通常是腹股沟处的股动脉。靶可以是任何结构;但是，其中特别关注的是可以用微导管通过动脉系统接近的任何器官或组织的原生或转移性肿瘤。特别关注的癌包括但不限于:肝脏、胰腺、结肠、直肠、肾脏、胃、肺、膀胱、头部和颈部及子宫内的原生和转移性癌。可得益于本发明这些接近和输送方法及设备的程序包括但不限于:利用药物释放颗粒的经动脉化疗栓塞(DEB TACE)、利用碘油的经动脉化疗栓塞(Lip1dol TACE)、经动脉放疗栓塞(TARE)和经动脉栓塞(TAE)。可得益于本发明方法及设备的其他程序包括:化学治疗或靶向药物至癌部位的直接输送、药物、静脉或动脉栓塞或其他输送至身体特定部位的物质的一般输送，以及流体或组织的排出或抽吸。
[0021 ]在一些实施方式中，本文公开的微导管方法和设备形成部分闭塞(在肝动脉内)，闭塞远侧血管腔隙内的压强和流量随之降低。这样可以:(I)消除近侧回流，(2)使闭塞远侧的肝肠动脉流反向，(3)限制或关闭顺行旁路，(3)降低进入肿瘤的流速，(4)延迟肿瘤内压强开始升高的时间，(5)提高栓塞度，以及(6)实现将定量压强测量作为终结点。
[0022]在一些实施方式中，所述设备包括闭塞结构，其适于双腔导管的远侧部分，由此所述闭塞结构具有设置为从其远侧表面至其近侧表面的、允许从中流过的一个或多个通道。所述通道构造为允许小于动脉或静脉未闭塞流的可控动脉或静脉流，并且所述一个或多个通道可以具有仅允许一个方向流动的单向阀。流速可以是与正常未闭塞流速相比0%-100%内的任意量，最典型的是85%_95%的流。流通道和/或阀可以构造为调节流和/或压强从闭塞结构的一侧流向另一侧。所述流和/或压强调节可以是静态或变化的，允许由操作者预先校准或调节的单个持续流速或多个流速。在一些实施方式中，特别关注的是将动脉流的流速调节为预先校准的恒定流速。
[0023]在一些实施方式中，流速降低导致部分闭塞远侧血管空间内压强下降。出现这种情况时，远离闭塞动脉流动的闭塞动脉的远侧动脉侧支，以及部分动脉网可以反转方向，并开始朝闭塞动脉流动。例如，肝右叶的肿瘤栓塞可由向前推进穿过肝右动脉(RHA)并到达肿瘤附近的导管接近。通常，导管末端不进入肿瘤脉管系统，并保持在肿瘤近侧且位于肝右动脉或其分支内。在这一实施例中，为肿瘤供血的动脉通常为RHA的分支。但是，还有其他的远侧肝肠动脉从RHA上分支出来并且远离所述RHA流至肝脏和胃肠道。这种情况下，当使用标准直导管时，从导管远侧末端注射栓塞剂会导致栓塞剂流入肿瘤和侧支动脉，引起肝脏和胃肠道的顺行旁路和非靶栓塞，这种情况会导致毒性及并发症。
[0024]在本发明的一些实施方式中，部分闭塞设备远侧的动脉空间的血压下降导致分支肝肠动脉反向流动，并且转而朝肿瘤流动。这种情况防止顺行旁路，减少非靶栓塞，并将注射到肿瘤中的所有药物和/或栓塞剂集中。
[0025]在本发明的一些实施方式中，部分闭塞设备包括具有流量调节通道和单向阀的球囊，当球囊在动脉内膨胀时，允许来自部分闭塞近侧的血管空间的有限顺行流流至部分闭塞远侧的血管空间，并防止逆行流。如上述构造的设备将大大减少进入肿瘤的肝动脉流，这是肿瘤主要的血流来源。在这种情况下，注射的抗癌剂将以大大降低的速度流入肿瘤内，并延迟肿瘤血管内压强开始升高的时间以及流向导管末端的逆行血流。这样放缓的肿瘤填充将改进栓塞剂在肿瘤内的数量和分布。闭塞远侧的压强较低会导致栓塞时远侧肝肠动脉内的逆流，并限制顺行旁路，并且单向阀将消除进入诸如胃十二指肠动脉的近侧分支动脉的栓塞剂的逆行旁路。
[0026]通过隔离邻近肿瘤的远侧动脉空间的动脉供血，本发明的所述设备可以实现将压强测量用于在一个或多个预定压强指示程序终结点。例如，程序终结点可以发生在首次达到心脏收缩压(120mmHg)时或收缩压稳定时，但无论任何压强、压强分布曲线或算法都可以用于确定程序的终结点。这种可测终结点有助于使程序标准化及改进功效。
[0027]本发明的所述设备的闭塞结构可以保持在导管内的袋部内，从而使径向约束闭塞结构的外直径基本等于或小于导管的外直径，如共同未决美国临时专利申请61/821058、61/915425和61/917131所述。所述袋部可以是导管内的纵向空间，也可以形成为具有限定长度且深度等于或大于径向约束构造中闭塞结构厚度的导管直径上的减少。可选地，袋部可以利用向远侧突起至导管体外的延伸部分形成，所述远侧延伸部分的直径小于导管体。在这种情况下，导管袋部的远端由鼻件的近端限定。在一些实施方式中，鼻件的直径等于或小于导管体直径，并且所述鼻件定位在距所述导管体的远端限定距离处的远侧延伸部分上。
[0028]本发明的设备的闭塞结构可以以径向约束构造至少推进至体内靶位附近，然后以径向膨胀构型放置。可选地，所述设备可以预先形成为完全膨胀构型，适应导管的所述远端并被输送至靶部位。所述阀通常构造为允许从近侧到远侧(顺行)的旁路流;但是，反向流也是可以的，或者可以没有所述阀以允许双向流动。
[0029]在一些实施方式中，导管组件可以具有导管体和可膨胀球囊。所述导管体具有近端、远端和球囊膨胀腔。所述可膨胀球囊能够附接至所述导管体的所述远端。所述球囊具有至少部分限定内部容积的内表面。所述球囊被构造成使得所述内部容积可以与所述导管体的膨胀腔流体连通以使所述球囊膨胀。所述球囊还具有近侧表面和远侧表面。所述球囊具有延伸穿过所述球囊的通道。所述通道构造为提供所述球囊的近侧表面与所述球囊的远侧表面之间的流体连通。
[0030]在一些实施方式中，提供一种将治疗剂输送至体内靶部位的设备。所述设备包括导管体，其具有近端、远端、第一轴向腔和第二轴向腔。所述第一轴向腔从所述导管体的所述近端延伸至所述导管体的所述远端，并提供所述远端和所述近端之间的流体连通。所述第二轴向腔从所述导管体的所述近端延伸至所述导管体上的更远侧位置。所述设备进一步包括球囊，其径向定位于所述导管体的所述远端附近。所述球囊具有近侧球囊表面、远侧球囊表面、径向约束构型和径向膨胀构型。所述球囊与所述第二轴向腔流体连通，并且具有从所述近侧球囊表面延伸至所述远侧球囊表面的至少一个通道，从而提供所述近侧球囊表面和所述远侧球囊表面之间的流体连通。所述设备还包括球囊护套，其定位于所述球囊的外表面上。所述护套具有近侧侧面和远侧侧面。所述近侧侧面具有与所述球囊通道的近端对齐的开口。所述护套的远侧侧面延伸超过所述球囊通道的远端。当向远侧引导的流体压力被通过所述近侧侧面的所述开口施加时，所述护套的所述远侧侧面能够向