一种用于果糖注射液高稳定性果糖的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于果糖注射液高稳定性果糖的制备方法，属于果糖制备技术领域。
【背景技术】
[0002]果糖已在全世界范围内广泛应用。欧、美、日均已列入药典，可作为口服或注射用。果糖口服比葡萄糖吸收慢，但吸收后或静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对血糖影响小，适用于葡萄糖代谢及肝功能不全的患者补充能量。因此，果糖特别适用于葡萄糖代谢障碍者(糖尿病人)作为营养剂。果糖可以加快乙醇的代谢作用，可用于治疗乙醇中毒，静脉注射500mL质量分数为40%的果糖溶液可达等量葡萄糖原液的效果;果糖在医药行业可制成注射液，如国家基本药物甘油果糖输液、果糖氯化钠注射液及制作果糖Vc片剂等用于心血管病、糖尿病、脑颅病及肝等的治疗。
[0003]随着以葡萄糖、果糖注射液为载体的各种输液剂的不断出现，葡萄糖和果糖注射液中5-羟甲基糠醛(5-HMF)的控制已经引起关注。对于葡萄糖注射液，CHP(2010)、EP(1998)和USP(24)药典标准均采用284nm测定吸收度的方法控制产品中5-HMF的含量，浓度不同，吸收度的限度不同，现有果糖及含果糖注射液的处方工艺存在着产品PH值下降快，5-羟甲基糠醛易超标，稳定性差的问题。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题:针对现有果糖及含果糖注射液的处方工艺存在着产品PH值下降快，稳定性差，导致其贮藏困难，降低了用药的安全性的问题，提供了一种主要是对果糖进行处理，使得其外表面包覆一层氨基酸，从而提高其稳定性，本发明制备的用于果糖注射液高稳定性果糖有效降低5-HMF中的含量，提高了果糖及含果糖注射液的稳定性。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是:
(1)称取200?400g果糖放入容器中，向其中加入40°C的注射用水，搅拌直至果糖完全溶解，停止加入注射用水，再向其中加入2?4g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，然后向其中加入8?9g70目二氧化钛，随后对容器以3°C/min进行升温加热至60?70°C，同时使用搅拌器以200r/min 进行揽摔 30 ?50min ；
(2)待上述搅拌结束后，再向其中加入30?35g精氨酸，搅拌均匀，随后向其中加入质量分数为50%乙醇溶液，加入量为注射用水体积的40?45%，然后将容器移至微波反应器中，10?15min后取出容器，向其中加入12?18g甘露醇及50?60mL蛋清，搅拌混合均勾；
(3 )向上述混合物中加入20?30mLpH为6.5磷酸盐缓冲溶液，然后将混合物放入搅拌机中，以转速8000r/min混合搅拌2?3min，随后将混合物放入带有回流冷凝管及搅拌器的三口烧瓶中，再使用微波加热器对烧瓶进行加热至85?90°C，保持温度接枝反应30?50min;
(4)待上述反应结束后，自然冷却至室温，随后将其置于浓缩罐中浓缩至原体积的50?60%，将反应混合物放入离心机中，以转速10000?12000r/min离心分离3?5min，收集上清液，向上清液中加入120?150g150目的结晶果糖，混合均匀后将混合物放入结晶机中，以2°C/h进行降温；
(5 )待降温至8?10°C时，保持温度6?8h，同时向其中加入100?130mL质量分数为30 %乙醇溶液，待保温结束后，将结晶混合物放入离心机中以2000r/min离心分离，收集离心物，再将离心物放入60°C真空干燥机中干燥，即可得到用于果糖注射液高稳定性果糖。
[0006]本发明的应用方法:取上述制备的用于果糖注射液高稳定性果糖置于其容器中，并向其加入果糖质量2?3倍的注射用水，搅拌混合均匀后，向其加入质量分数为30%的盐酸调价其PH值为3.0?3.4，并向其加入活性炭搅拌后，依次进行脱碳，过滤，灌装，上塞，乳盖，灭菌等步骤即可制备成果糖注射液。经检测，现制备的果糖注射液与利用普通果糖制备的果糖注射液相比，稳定性好，使得其贮存简易，贮存时间提高I?2个月，且不会影响用药安全性。
[0007]本发明与其他方法相比，有益技术效果是:
(I)有效降低了 5-HMF中的含量，提高了果糖及含果糖注射液的稳定性，使得其贮藏方便，提高了用药的安全性；
(2 )本发明制备的用于果糖注射液高稳定性果糖质量好，收率高，适合工业化生产；
(3)本发明制备步骤简单，所需成本低。
【具体实施方式】
[0008]首先称取200?400g果糖放入容器中，向其中加入40°C的注射用水，搅拌直至果糖完全溶解，停止加入注射用水，再向其中加入2?4g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，然后向其中加入8?9g70目二氧化钛，随后对容器以3°C/min进行升温加热至60?70°C，同时使用搅拌器以200r/min进行搅拌30?50min;待上述搅拌结束后，再向其中加入30?35g精氨酸，搅拌均匀，随后向其中加入质量分数为50%乙醇溶液，加入量为注射用水体积的40?45%，然后将容器移至微波反应器中，10?15min后取出容器，向其中加入12?18g甘露醇及50?60mL蛋清，搅拌混合均匀;再向上述混合物中加入20?30mLpH为6.5磷酸盐缓冲溶液，然后将混合物放入搅拌机中，以转速8000r/min混合搅拌2?3min，随后将混合物放入带有回流冷凝管及搅拌器的三口烧瓶中，再使用微波加热器对烧瓶进行加热至85?90°C，保持温度接枝反应30?50min;待上述反应结束后，自然冷却至室温，随后将其置于浓缩罐中浓缩至原体积的50?60%，将反应混合物放入离心机中，以转速10000?12000r/min离心分离3?5min，收集上清液，向上清液中加入120?150gl50目的结晶果糖，混合均匀后将混合物放入结晶机中，以2°C/h进行降温;待降温至8?10°C时，保持温度6?8h，同时向其中加入100?130mL质量分数为30%乙醇溶液，待保温结束后，将结晶混合物放入离心机中以2000r/min离心分离，收集离心物，再将离心物放入60°C真空干燥机中干燥，即可得到用于果糖注射液高稳定性果糖。
[0009]实例I
首先称取400g果糖放入容器中，向其中加入40°C的注射用水，搅拌直至果糖完全溶解，停止加入注射用水，再向其中加入4g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，然后向其中加入9g70目二氧化钛，随后对容器以3°C/min进行升温加热至70°C，同时使用搅拌器以200r/min进行搅拌50min;待上述搅拌结束后，再向其中加入35g精氨酸，搅拌均匀，随后向其中加入质量分数为50%乙醇溶液，加入量为注射用水体积的45%，然后将容器移至微波反应器中，15min后取出容器，向其中加入18g甘露醇及60mL蛋清，搅拌混合均匀；再向上述混合物中加入30mLpH为6.5磷酸盐缓冲溶液，然后将混合物放入搅拌机中，以转速8000r/min混合搅拌3min，随后将混合物放入带有回流冷凝管及搅拌器的三口烧瓶中，再使用微波加热器对烧瓶进行加热至90°C，保持温度接枝反应50min;待上述反应结束后，自然冷却至室温，随后将其置于浓缩罐中浓缩至原体积的60%，将反应混合物放入离心机中，以转速12000r/min离心分离5min，收集上清液，向上清液中加入150gl50目的结晶果糖，混合均匀后将混合物放入结晶机中，以2°C/h进行降温;待降温至10°C时，保持温度8h，同时向其中加入130mL质量分数为30%乙醇溶液，待保温结束后，将结晶混合物放