一种制备抗肝纤维化的药物制剂的方法
【专利说明】-种制备抗肝纤维化的药物制剂的方法
[0001] 本申请是申请人杨献华、孟祥福、王雪提出的发明专利申请(发明名称为:一种抗 肝纤维化的药物制剂，申请号为:2014101837935,申请日为:2014年5月4日）的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种制备抗肝纤维化的药物制剂的方法。
【背景技术】
[0003] 近年来病毒性肝炎，肝纤维化，脂肪肝，酒精肝，药物性肝损害及肝硬化，肝癌等肝 病是当今社会威胁人类健康的主要疾病之一。我国是肝病大国，据最新统计病毒性肝炎和 乙肝病毒携带者在我国人群当中有14% W上人口感染。病情加重则发展到肝纤维化，肝腹 水，肝腹化和肝癌。每年死于肝硬化，肝癌的患者就是就有一百多万。
[0004] 肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理基础，是肝硬化发生过程的重要阶段，常由 肝内慢性炎症、胆汁渺积、免疫损伤等原因引起。有资料显示慢性肝炎肝纤维化的发病率为 85.1 %，肝纤维化持续发展将有25 % -40 %发展为肝硬化。研究证实肝纤维化是可逆性病 变，所W研制抑制慢性肝损伤和肝纤维化的药物很有意义。
[0005] 肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程，在肝纤维化的治疗中多种治疗联合应 用非常重要，主要包括肝纤维化的病因治疗、肝细胞保护与再生治疗、免疫治疗、肝星状细 胞的活化抑制治疗、细胞外基质的调节治疗等方法。中医药在干预肝纤维化方面已显示出 较明显的优势。中药治疗肝纤维化的方法有单味中药治疗及中药复方治疗。单味中药有丹 参、黄巧、大黄、冬虫夏草、義术等。目前研究较多的中药复方有复方861合剂、巧术颗粒、扶 正化疲319方、汉丹肝乐、小柴胡汤、整甲煎丸等。中药复方具有多成分、多环节、多层次、多 祀点的药理学优势，其治疗肝纤维化疗效更加显著。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种抗肝纤维化的药物组合物。该药物组合物是在祖传秘 方的基础上改进而得，具有疗显著、花费低的优点，经数十年临床应用后确定其是一种抗肝 纤维化的特效药物。
[0007] 本发明的目的是运样实现的： 一种抗肝纤维化的药物制剂，由如下重量份的中药材制备而成:菩薇根38-50份、花生 壳38-50份、巨胜子21-30份、甘草10-16份。
[0008] 优选地，如上所述的抗肝纤维化的药物制剂，其由如下重量份的中药材制备而成： 菩薇根40-45份、花生壳40-45份、巨胜子24-26份、甘草12-14份。
[0009] 在本发明的一个最优选的实施例中，如上所述的抗肝纤维化的药物制剂，其由如 下重量份的中药材制备而成:菩薇根42份、花生42份、巨胜子25份、甘草13份。
[0010] 进一步优选地，所述的抗肝纤维化的药物制剂是口服制剂。
[0011] 再进一步优选地，所述的抗肝纤维化的药物制剂是口服液、颗粒剂、片剂或胶囊 剂。
[0012] 通过大量的动物试验研究发现，由上述中药材制备而成的药物组合物在抗肝纤维 化方面获得了满意的疗效。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即上述的 药物制剂在制备抗肝纤维化的中药中的应用。
[0013] 将上述各中药材制备成本发明的中药制剂的制备方法，包括如下步骤:称取清洗 干净且干燥的菩薇根38-50份、花生壳38-50份、巨胜子21-30份、甘草10-16份，合并，加水煎 煮两次，合并煎液，减压浓缩至70°C时相对密度为1.15-1.20,加乙醇使含醇量的体积百分 比达75-85%，揽拌，静置，过滤，滤液减压浓缩至70°C时相对密度为1.10-1.20并回收乙醇得 浓缩液。将浓缩液加水及辅料配制成口服液，或者将该浓缩液真空干燥(60°CW下)成干膏， 粉碎，加药用辅料，制成40目颗粒粉剂并包装。
[0014] 与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著地进步：（1)疗效好，本发明的配方 可使肝炎等患者的肝细胞变性坏死程度减轻，通过多成分、多环节、多层次、多祀点的药理 作用途径，来达到抗肝纤维化的目的；（2)治疗成本低，安全性高，由于本发明的药物由采用 价格较低的传统中药材制备而成，治疗费用低，基本无毒副作用，患者用药更安全。
【具体实施方式】
[0015] 需要说明的是，本发明所采用的药材原料具有如下来源:菩薇根选用菩薇科植物 野菩薇的根;花生壳选用豆科落花生属植物落花生Arachis hypogaea L.果实的芙壳；巨胜 子选用川续断科植物拉毛果Dipsacus Ullonum L.的干燥成熟果实；甘草选用双子叶植物 豆科 Leg皿inosae甘草 Gly巧rrhiza uralensis Fisch.的干燥根茎。
[0016] 下面通过实施例进一步说明本发明。本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而 不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明 要求保护的范围。
[0017] 实施例1 称取菩薇根0.42kg、花生0.42kg、巨胜子0.25kg、甘草0.13kg合并，加水煎煮两次，第一 次加水为药材重量的10倍量，煎煮化，第二次加水为药材重量的8倍量，煎煮1.化，合并煎 液，0.08M化、70°C下减压浓缩至70°C时相对密度为1.15,力的5%(v/v)乙醇使含醇量达85% (v/v)，揽拌，静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65°C条件下减压浓缩成至65°C时相对密度 为1.15g/mL的浸膏，浸膏置不诱钢盘中，真空干燥(60°CW下）成干膏粉碎，加薦糖粉，制成 40目颗粒粉剂并包装，每包20g。
[001引 实施例2 称取菩薇根0.50kg、花生0.50kg、巨胜子0.30kg、甘草0.16kg合并，加水煎煮两次，第一 次加水为药材重量的10倍量，煎煮化，第二次加水为药材重量的8倍量，煎煮1.化，合并煎 液，0.08M化、70°C下减压浓缩至70°C时相对密度为1.20,力的5%(v/v)乙醇使含醇量达80% (v/v)，揽拌，静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65°C条件下减压浓缩成至65°C时相对密度 为1.15g/mL，加适量水及薦糖配制成口服液。
[0019] 实施例3 称取菩薇根0.40kg、花生0.40kg、巨胜子0.21kg、甘草0.13kg合并，加水煎煮两次，第一 次加水为药材重量的10倍量，煎煮化，第二次加水为药材重量的8倍量，煎煮1.化，合并煎 液，0.08M化、70°C下减压浓缩至70°C时相对密度为1.15，力的5%(巾八）乙醇使含醇量达85% (v/v)，揽拌，静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65°C条件下减压浓缩成至65°C时相对密度 为1.15g/mL，加适量水及薦糖配制成口服液。
[0020] 实施例4 称取菩薇根0.42kg、花生0.42kg、巨胜子0.25kg、甘草0.13kg合并，加水煎煮两次，第一 次加水为药材重量的10倍量，煎煮化，第二次加水为药材重量的8倍量，煎煮1.化，合并煎 液，0.08M化、70°C下减压浓缩至70°C时相对密度为1.15,力的5%(v/v)乙醇使含醇量达75% (v/v)，揽拌，置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65°C条件下减压浓缩成至65°C时相对密度为 1.15g/mL，加适量水及薦糖配制成口服液。
[0021 ]实施例5中药对肝纤维化大鼠肝脏纤维增生程度的影响 干膏粉受试物样品的制备：称取菩薇根0.42kg、花生0.42kg、巨胜子0.25kg、甘草 0.13kg合并，加水煎煮两次，第一次加水为药材重量的10倍量，煎煮化，第二次加水为药材 重量的8倍量，煎煮1.化，合并煎液，0.0 SMPa、70°C下减压浓缩至70°C时相对密度为1.15，加 95%( v/v)乙醇使含醇量达85%(v/v)，揽拌，静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65°C条件下减 压浓缩成至65°C时相对密度为1.15g/mL的浸膏，浸膏置不诱钢盘中，真空干燥(60°CW下） 成干膏，粉碎。
[0022] SPF级Wistar大鼠46体重190g-220g，雌雄各半。大鼠随机被分为正常对照组、模型 对照组、阳性药组和干膏粉干预组，共4组。除正常对照组外，其它各组首次大鼠皮下注射纯 CC14 5ml / kg体重，W后改为皮下注射浓度为40%的C(n4花生油溶液3ml / kg体重，每3 天1次，共6周。饲喂正常固体饲料，自由饮水。
[0023] 造模结束后，给予如下剂量的相应受试物：按体重，阳性药组大鼠灌胃秋水仙碱 0.2mg ? kg-i . cfi，干膏粉组大鼠灌胃上述干膏粉2g ? kg-i . cfi，正常对照组和模型对照组 大鼠给予同体积的蒸馈水。每天灌胃1次，连用10周，各组末次给药后禁食12小时，称重，经 戊己比妥钢腹腔注射麻醉，取大鼠右小叶肝脏，剪取约0. 5厘米厚度肝组织，中性甲醒缓 冲液固定，石蜡包埋，切片为扣m厚度。经多级酒精脱水，二甲苯透明，作皿染色，天狼猩红 染色，光镜下拍摄病理组织照片，观察纤维组织增生程度的变化情况。通过观察病理切片后 发现： 正常对照组:大鼠肝组织中肝小叶结构清晰完整，肝细胞索排列整齐，无肝细胞变怀坏 死，无炎细胞浸润，无纤维增生； 模型对照组:大鼠肝组织可见肝细胞排列素乱，肝细胞空泡样变性、坏死，汇管区大量 纤维组织增生并有散在炎性细胞浸润，大部分大鼠可见纤维组织增生延伸到肝小叶，分隔 肝小叶形成假小叶； 阳性药组:大鼠肝细胞变性坏死减轻，部分大鼠可见假小叶； 高剂量组:大鼠肝细胞变性坏死减轻，部分大鼠可见假小叶。
[0024] 光镜下观察，纤维组织增生情况W "+ + + +"为最严重，为无纤维增生。正常对 照组大鼠肝组织切片显示无肝纤维化形成，模型组纤维增生明显，说明模型已造模成功。干 膏粉组和阳性药组对肝纤维化大鼠均有改善，可明显降低大鼠纤维增生程度。具体试验结 果见表1。
[0025] 表1各组大鼠组织胶原纤维增生程度分级比较情况
本实验的病理学结果表明，中药干膏粉组大鼠肝细胞变性坏死程度减轻，运预示着本 发明的药物组合物具有明显的抗肝纤维化作用。
【主权项】
1. 一种制备抗肝纤维化的药物制剂的方法，其特征在于包括如下工艺步骤： (1) 称取蔷薇根0.42kg、花生0.42kg、巨胜子0.25kg、甘草0.13kg; 所述蔷薇根选用蔷薇科植物野蔷薇的根， 所述花生壳选用豆科落花生属植物落花生Arachis hypogaea L.果实的荚壳， 所述巨胜子选用川续断科植物拉毛果Dipsacus ullonum L.的干燥成熟果实， 所述甘草选用双子叶植物豆科Leguminosae甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的 干燥根茎； (2) 将上述原料合并，加水煎煮两次，第一次加水为药材重量的10倍量，煎煮2h，第二次 加水为药材重量的8倍量，煎煮1.5h，合并煎液，0.08MPa、70°C下减压浓缩至70°C时相对密 度为1.15,加95%v/v乙醇使含醇量达85%v/v，搅拌，静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65°C 条件下减压浓缩成至65°C时相对密度为1.15g/mL的浸膏，浸膏置不锈钢盘中，真空干燥60 °C以下成干膏粉碎，加蔗糖粉，制成40目颗粒粉剂并包装，每包20g。
【专利摘要】本发明公开了一种制备抗肝纤维化的药物制剂的方法，其以蔷薇根、花生壳、巨胜子、甘草为原料制得药物制剂。本发明制得的药物制剂可使肝炎等患者的肝细胞变性坏死程度减轻，从而达到抗肝纤维化的目的。
【IPC分类】A61K36/738, A61P1/16
【公开号】CN105535168
【申请号】CN201610020667
【发明人】孟祥福
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年5月4日
【公告号】CN103919883A, CN103919883B