亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植 入剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 亮丙瑞林(Leuprore lin/Leupro lideacetate ,LA)作为一种促性腺激素释放激素 拮抗剂，为多肽类药物，它可以刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇。长期 大量使用会抑制垂体分泌促性腺激素及睾丸或卵巢留类的生成，可治疗或缓解多种性激素 依赖性疾病如前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等。
[0003] LA长期大量用药存在药物蓄积的用药安全隐患和较多副作用，如过敏样症状、骨 性疼痛、男性乳房女性化、心血管疾病、潮热、肝胆功能下降、骨密度降低等。研究发现，一些 植物提取物、激素类或抗性激素活性药物在前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等多种性 激素依赖性疾病治疗中疗效确切，将LA与这些具有协同作用的药物进行联用，在维持治疗 效果的同时减少各自剂量，降低毒副作用，提高用药安全性和耐受性。
[0004] 与LA不同，人参皂苷rh2、番茄红素、薏苡仁油或鸦胆子油治疗前列腺癌的作用机 制为诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞有丝分裂从而杀伤癌细胞，两者联用时降低了前列 腺癌细胞的激素抵抗性，增强治疗效果。植物提取物的其他功效亦能减小LA的副作用，人参 皂苷具有抗过敏、增强机体免疫、抗肿瘤转移活性作用；番茄红素具有保肝作用，还能通过 其抗氧化功能而影响成骨细胞和破骨细胞的功能，从而阻止和减缓骨质疏松症的发生。LA 与氟他胺、比卡鲁胺联用属于LHRH激动剂与抗雄激素药物的联用，是前列腺癌中全激素阻 断效果最佳、患者最易接受的内分泌治疗手段。
[0005] 在子宫内膜异位症治疗中，为减少LA的副作用，"反加疗法"将其与雌激素、孕激素 进行联用，体内雌激素水平达到"窗口剂量"，最大限度地减轻雌激素水平降低带来的负面 影响；使用雌激素和普罗孕酮配合LA，延长了LA的治疗时间，并可减轻骨质丢失等副作用； 莉芙敏可缓解LA治疗子宫内膜异位症引起的围绝经期症状;去氧孕烯炔雌醇可降低LA长期 应用引起的潮热、出汗、阴道干涩等类更年期症状不良反应发生率;水飞蓟素能有效改善因 长期服用LA引起的肝肾功能降低现象。
[0006] LA与左炔诺孕酮、来曲唑联合治疗子宫肌瘤，可以减少疲乏、骨痛、阴道不规则流 血、烦躁、乳房胀痛等不良反应的发生率。
[0007] 综上所述，将亮丙瑞林与人参皂苷rh2、番茄红素、薏苡仁油、鸦胆子油、氟他胺、比 卡鲁胺、雌激素、孕激素、普罗孕酮、莉芙敏、去氧孕烯炔雌醇、水飞蓟素、左炔诺孕酮或来曲 唑进行联用，临床疗效良好，但均为多种剂型各自分开多次给药，增加了用药成本，减小了 机体顺应性，给患者造成不便。为此，本发明将亮丙瑞林与其联用药物制备成注射型皮下植 入剂，以提高药物的生物利用度，降低药物的毒副反应。
[0008] 普通的植入剂植入时需在局部做一个小切口经手术植入，但手术对机体会造成较 大的损伤，病人的顺应性较差。
[0009] 若按照本发明提供的方法，将亮丙瑞林药物组合物制备成注射型皮下植入剂，制 备方法简单，易操作，给药时只需皮下注射，在体内缓慢释放，实现治疗多种性激素依赖性 疾病的长效效果。不需进行手术，不会造成感染风险，可以避免长期鞘内给药可能出现的严 重的精神病症状和神经受损。
【发明内容】
[0010] 本发明涉及一种含亮丙瑞林的药物组合物注射型皮下植入剂，通过本发明的方法 制备的植入剂，一方面，在保持药效的同时减少用量，降低毒副作用，提高用药安全性和顺 应性;另一方面药物在体内缓慢释放，实现治疗多种性激素依赖性疾病的长效效果。
[0011] 具体地，该药物组合物注射型皮下植入剂以亮丙瑞林和与亮丙瑞林具有协同作用 的植物提取物、激素类或抗性激素活性药物为活性成分，将两种药物包裹到由一定比例组 成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料有机溶液中，喷雾干燥或者冷冻干燥，制 备成缓释微囊，然后加入到温度敏感型高分子聚合物制成的水凝胶中混匀，加入冻干保护 剂，冷冻干燥，供植入使用。
[0012] 与亮丙瑞林具有协同作用的植物提取物、激素类或抗性激素活性药物，选自人参 皂苷rh2、番茄红素、薏苡仁油、鸦胆子油、氟他胺、比卡鲁胺、雌激素、孕激素、普罗孕酮、莉 芙敏、去氧孕烯炔雌醇、水飞蓟素、左炔诺孕酮、来曲唑中的一种。
[0013] 亮丙瑞林与具有协同作用的植物提取物、激素类或抗性激素活性药物的比例为1: 1 ~8:1〇
[0014] 亮丙瑞林药物组合物、可生物降解且具有生物相容性的高分子材料、温度敏感型 高分子聚合物与冻干保护剂的质量比为4~30:35~300:200~3900:5~500。
[0015]缓释微囊中高分子载体材料选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯一乙 交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)其中的一种或其 混合物，优选聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯一乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)中 的一种或其混合物，更优选PLGA，聚合物分子量为20000~50000道尔顿。
[0016]缓释微囊中高分子材料有机溶液中的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或 四氢呋喃，优选二氯甲烷。
[0017 ] 注射型皮下植入剂中PLGA有机溶液中含3%~20%的PLGA。
[0018] 温度敏感型高分子聚合物选自泊洛沙姆407、PLA-PEG-PLA或PLGA-PEG-PLGA，聚合 物分子量为3000-5000道尔顿。
[0019] 冻干保护剂选自多糖或多元糖醇，优选为海藻糖、甘露醇或山梨醇。
[0020] 另外，本发明还提供了该注射型植入剂的制备方法，其工艺如下：
[0021] 第一步，首先将可生物降解且具有生物相容性的高分子材料加入到有机溶剂中， 配制成高分子材料有机溶液，将亮丙瑞林药物组合物分散于该有机溶液中，喷雾干燥或者 冷冻干燥，制得微囊；
[0022] 第二步，在低温条件下，用水将温度敏感型高分子聚合物溶解，使充分溶胀至溶液 状态，制成水凝胶溶液；
[0023]第三步，将亮丙瑞林药物组合物微囊粉末加入到水凝胶溶液中，混合均匀，加入冻 干保护剂，进行冷冻干燥，制成亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂。
[0024]第一步中微囊的喷雾干燥条件优选为25°C，0.3~4MPa。
[0025]第二步中的低温条件优选为5~25°C。
[0026] 在使用前，用0.2~2mL的灭菌注射用水将亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂 溶解，再注入人体皮下组织即可。
【附图说明】
[0027] 图1为亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂的体外释药结果图。
[0028] 图2为亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂的体内释药结果图。
【具体实施方式】
[0029]以下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围并不限于 以下实施例。
[0030] 实施例1:
[0031 ] 取0.7gPLGA(20000道尔顿），加入到适量二氯甲烷中，搅拌使之完全溶解，制成2% 的PLGA有机溶液，将0.08g药物组合物(亮丙瑞林:人参皂苷rh2 = 1:1)加入该有机溶液中， 25°C，0.3MPa喷雾干燥，制得微囊;在5°C低温条件下，用水将泊洛沙姆407 (30000道尔顿)溶 解，使充分溶胀至溶液状态，制成水凝胶溶液;将微囊粉末加入到水凝胶溶液中，混合均匀， 加入海藻糖，冷冻干燥，制得亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂。
[0032] 实施例2:
[0033] 取lgPLA(30000道尔顿），加入到适量乙酸乙酯中，搅拌使之完全溶解，制成5%的 PLGA有机溶液，将0 . Ig药物组合物(亮丙瑞林:番茄红素=4:1)加入该有机溶液中，25°C， 0.3MPa喷雾干燥，制得微囊;在5°C低温条件下，用水将PLA-PEG-PLA( 30000道尔顿)溶解，使 充分溶胀至溶液状态，制成水凝胶溶液;将微囊粉末加入到水凝胶溶液中，混合均匀，加入 山梨醇，冷冻干燥，制得亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂。
[0034] 实施例3:
[0035] 取4gPLGA(30000道尔顿），加入到适量二氯甲烷中，搅拌使之完全溶解，制成10% 的PLGA有机溶液，将0.1 g药物组合物(亮丙瑞林:薏苡仁油=2:1)加入该有机溶液中，25°C， 0.3MPa喷雾干燥，制得微囊;在10°C低温条件下，用水将泊洛沙姆407 (50000道尔顿）溶解， 使充分溶胀至溶液状态，制成水凝胶溶液;将微囊粉末加入到水凝胶溶液中，混合均匀，加 入海藻糖，冷冻干燥，制得亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂。
[0036] 实施例4:
[0037] 取2gPGA(40000道尔顿），加入到适量丙酮中，搅拌使之完全溶解，制成6%的PLGA 有机溶液，将0.5g药物组合物(亮丙瑞林:鸦胆子油=1:1)加入该有机溶液中，冷冻干燥，制 得微囊;在l〇°C低温条件下，