一种镍钛合金载药材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物医用镍钛合金载药材料及其制备方法和应用，具体说，是涉 及一种先通过碱水热处理在材料表面构建镍钛层状双氢氧化物，进一步利用聚苯乙烯磺酸 钠对表面进行修饰并进行药物负载的载药方式，属于金属材料表面改性技术领域。
【背景技术】
[0002] 生物医用镍钛合金由于具有优异的机械性能和较佳的生物相容性，被广泛的制作 成各种支架材料应用在由恶性肿瘤造成的胆管、食道、气管、支气管阻塞的姑息性治疗中 (Radiology 1993，187:661-665.)。但镍钛本身并不具备抗癌的作用，支架植入之后，肿瘤 细胞可以继续增殖侵袭，极易造成再阻塞。发生这种情况之后病人就会面临二次手术，给病 人在生理、心理和经济上都带来极大负担。
[0003]为防止再狭窄发生，使用载药支架(drug eluting stent)是目前最佳选择之一。 目前应用于临床的载药支架多采用将药物混入聚合物载体的方式进行载药。采用该方式虽 然可有效减少再狭窄的发生，但由于载药的聚合物膜阻碍了金属支架与组织的结合，可能 会导致支架的移动；同时聚合物膜的存在还会引起免疫反应;成为体液沉积基体，有利于生 物膜的形成，造成阻塞；还会遮挡组织正常部位，影响其功能的发挥（Advanced Drug Delivery Reviews 2006,58:447-462)。另一种常见的载药方式是直接通过物理吸附或化 学键和将药物装载在材料表面这种方式可以避免由于聚合物膜存在造成的炎症反应，但其 载药量相对较低且药物释放不易控制。如何在不使用聚合物涂层的前提下保证材料的载药 量同时控制药物的释放是临床上亟待解决的问题。
【发明内容】
[0004] 本发明为了解决现有的医用镍钛合金载药方式易造成感染、载药量低、药物释放 不易控制等缺陷，提供了一种新型的载药材料和载药方式以满足临床对载药镍钛合金的性 能要求。
[0005] 本发明提供了一种镍钛合金载药材料，其特征在于，所述镍钛合金载药材料包括 镍钛合金、通过对所述镍钛合金的表面进行化学处理形成的镍钛层状双氢氧化物层、以及 通过化学修饰形成在所述镍钛层状双氢氧化物层上的由聚苯乙烯磺酸钠纳米线构成的网 状结构。
[0006] 本发明还提供一种上述镍钛合金载药材料的制备方法，包括:对镍钛合金依次进 行水热处理、酸浸泡处理和沸水浴浸泡处理以在其表面形成镍钛层状双氢氧化物层；以及 将所得的表面具有镍钛层状双氢氧化物层的镍钛合金浸泡在含有聚苯乙烯磺酸钠的浸泡 液中进行高温浸泡处理得到所述镍钛合金载药材料。
[0007] 本发明首次提出构建聚苯乙烯磺酸钠修饰的镍钛层状双氢氧化物层来实现对药 物的装载。通过化学处理(包括依次进行的水热处理、酸浸泡处理和沸水浴浸泡处理）可以 很方便的在镍钛合金表面构建出镍钛层状双氢氧化物。该双氢氧化物层表面具有丰富的官 能团，可与多种基团发生反应，从而可较为方便的实现对表面的进一步修饰。聚苯乙烯磺酸 钠具有优异的生物相容性，且可以和多种药物键和，利于药物的装载。通过聚苯乙烯磺酸钠 对材料表面进行进一步修饰可有效提高药物的装载量同时能够更好的实现对药物释放的 控制。
[0008] 较佳地，所述高温浸泡的浸泡温度可为60~100°C，浸泡时间可为24~72小时。
[0009] 较佳地，所述高温浸泡法采用的浸泡液看了为聚苯乙烯磺酸钠的氯化钠溶液，其 中聚苯乙烯磺酸钠的浓度可为1~5g/L，氯化钠浓度可为3~12mmol/L，以所述镍钛合金的 表面面积计算，所述浸泡液的用量可为5~20mL/cm 2。
[0010]较佳地，所述水热处理的水热介质可为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，浓度可为5 ~15mol/L，水热温度可为80~160°C，水热时间可为5~12小时，水热反应釜填充比可为40 ~80% 〇
[0011] 较佳地，所述酸浸泡处理所用酸可为盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种，浓度可为 0.05~0.2mol/L，以所述镍钛合金的表面面积计算，所述酸的用量可为3~10mL/cm2。
[0012] 较佳地，所述沸水浴浸泡处理时间可为0.5~2小时。
[0013] 本发明还提供一种镍钛合金载药材料的应用，其中，将所述镍钛合金载药材料浸 泡在药物浸泡液中，于20~50°C浸泡12~48小时以得到装载有药物的镍钛合金。
[0014] 较佳地，所述药物为盐酸阿霉素，五氟尿嘧啶、顺铂中的至少一种，药物浸泡液中 药物的浓度为（1~l〇)Xl〇-4mol/L。
[0015]较佳地，以所述镍钛合金的表面面积计算，所述药物浸泡液的用量为0.5~4mL/ cm2。
[0016]经本发明处理得到的载药镍钛合金表面由片状的镍钛层状双氢氧化物和网状的 聚苯乙烯磺酸钠纳米线构成。所有结构均在纳米级，显著提高了材料的比表面积从而增大 了载药量，可达到80%左右。同时由于药物与聚苯乙烯磺酸钠的键和具有pH敏感性，在酸性 条件下药物释放量明显增大，可实现药物在不同条件下的选择性释放。此外修饰之后，载药 涂层不仅具有较好的生物相容性，而且安全性也有很大提高。此外，还改变了药物进入细胞 的方式，不但提高了癌细胞对药物的敏感性，还可促进癌细胞对药物的吸收，从而增强药物 对癌细胞的杀伤。
【附图说明】
[0017]图1是经实施例1、2、3处理后得到的样品高倍与低倍扫描电镜形貌图，图中HT表示 经过实施例1处理后得到的镍钛层状双氢氧化物薄膜，HT/PSS表示聚苯乙烯磺酸钠修饰之 后样品的形貌，HT/PSS/Dox表示进一步载药之后材料表面的形貌； 图2是经实施例1处理后得到的镍钛层状双氢氧化物薄膜的EDS图谱； 图3经实施例1处理后得到的镍钛层状双氢氧化物薄膜的XRD图谱； 图4是经过本发明处理前后样品的载药量，图中NiTi表示未处理的原始样品，HT表示经 过实施例1处理得到的表面为镍钛层状双氢氧化物的样品，HT/PSS表示经过实施例2处理得 到的表面为聚苯乙烯磺酸钠修饰的镍钛层状双氢氧化物的样品； 图5是经本发明处理之后不同样品在不同pH值之下的药物释放情况，图中HT表示经过 实施例1处理后的样品载药后的药物释放情况，HT/PSS表示经过实施例2处理后的样品载药 后的药物释放情况； 图6是经本发明处理前后各组样品镍释放状况，图中NiTi表示未处理的样品，HT表示经 过实施例1处理后的样品，HT/PSS表示经过实施例2处理后的样品，HT/PSS/Dox表示经实施 例3处理后的样品； 图7是经本发明处理前后各组样品对癌细胞的抑制情况，图中NiTi表示未处理的样品， HT表示经过实施例1处理后的样品，HT/PSS表示经过实施例2处理后的样品，HT/PSS/Dox表 示经实施例3处理后的样品； 图8是在处理前后的样品表面培养癌细胞，加入相同浓度的游离盐酸阿霉素溶液之后 各组样品对癌细胞的抑制情况，图中NiTi表示未处理的样品，HT表示经过实施例1处理表面 为镍钛层状双氢氧化物的样品，PSS为经过实施例2处理表面为聚苯乙烯磺酸钠修饰的镍钛 层状双氢氧化物的样品； 图9是在处理前后样品表面培养癌细胞，加入相同浓度的游离盐酸阿霉素和胞吞作用 抑制剂dynasore之后各组样品对癌细胞的抑制情况，图中NiTi表示未处理的样品，HT表示 经过实施例1处理表面为镍钛层状双氢氧化物的样品，PSS为经过实施例2处理表面为聚苯 乙烯磺酸钠修饰的镍钛层状双氢氧化物的样品。
【具体实施方式】
[0018] 本发明提出了一种在镍钛合金表面构建镍钛层状双氢氧化物和聚苯乙烯磺酸钠 的复合层进行载药的方法。具体步骤是先在镍钛合金表面构建镍钛层状双氢氧化物，再进 一步通过聚苯乙烯磺酸钠修饰，最后进行载药。
[0019] 镍钛层状双氢氧化物通过水热处理镍钛合金原位形成。镍钛层状双氢氧化物层的 合成过程可包括水热处理、酸处理、沸水浴。将镍钛合金，依次用酒精、去离子水和超声清洗 干净。再将镍钛合金放入水热介质氢氧化钠或氢氧化钾中，放入反应釜中加热使其发生反 应，此过程中保持反应釜填充度为40~80%最宜，填充度过高容易导致釜内压力过高引起 爆炸，过低则达不到压力要求不能生成结晶性较好的镍钛层状双氢氧化物。一段时间后取 出反应产物，将水热产物用大量去离子水清洗，以去除镍钛合金表面的碱溶液保持表面清 洁。之后将冲洗后水热产物浸泡酸溶液中，所述酸浸泡处理所用酸为盐酸、硫酸和硝酸中的 至少一种。最后将所得产物进行沸水浴，如此便可得到表面具有镍钛层状双氢氧化物层的 镍钛合金。将所得表面具有镍钛层状双氢氧化物层的镍钛合金通过高温浸泡方式完成镍钛 合金表面修饰，浸泡液可选取浸泡液聚苯乙烯磺酸钠的氯化钠溶液，此过程中利用层状双 氢氧化物表面的官能团与聚苯乙烯磺酸钠发生接合完成修饰。并最终利用聚苯乙烯磺酸钠 与药物分子的键和，通过药物浸泡的方式实现对多种药物的装载。
[0020] 作为一个示例，进一步描述所述镍钛合金材料的表面载药方法，包括： 1)将生物医用镍钛合金片放入水热介质为5~15mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾中，放入 反应釜中加热至80~160°C，反应时间为5~12小时，此过程中保持反应釜填充度为40~ 80 %最宜;将水热产物用大量去离子水清洗后，浸泡在浓度为0.05~0.2mol/L的盐酸、硫酸 或硝酸中，处理时间为0.5~4小时，以所述镍钛合金的表面面积计算，消耗的酸量为3~ lOmL/cm2。最后将所得产物进行沸水浴，时间为0.5~2h，得到表面具有镍钛层状双氢氧化 物层的镍钛合金； 2) 将所得表面具有镍钛层状双氢氧化物层的镍钛合金浸泡在浸泡液中，浸泡温度为60 ~l〇〇°C，浸泡时间为24~72h，可得载药材料。浸泡液可选取浸泡液聚苯乙烯磺酸钠的氯化 钠溶液，其中聚苯乙稀磺酸钠的浓度为1~5g/L，氯化钠浓度为3~12mmo I /L。以所述镍钛合 金的表面面积计算，消耗的浸泡液的量为5~20mL/cm2; 3) 将所得载药材料浸泡在药物溶液中12~48h，浸泡温度为20~50°C所述药物可选但 不仅限于盐酸阿霉素，五氟尿嘧啶、顺铂的至少一种，药物浓度为（1~10) X 10_4m〇l/L。以所 述镍钛合金的表面面积计算，药物溶液消耗量为0.5~4mL/cm 2。
[0021] 下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本 发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发 明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下