用于治疗丙型肝炎病毒的包含三环十六碳六烯衍生物的组合产品的制作方法
【专利说明】用于治疗丙型肝炎病毒的包含三环十六碳六烯衍生物的组合 产品
[0001]相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年7月17日提交的美国临时申请61/847,388的权益，将其全部内 容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
[0003] 本公开大体涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)所 编码的NS5A蛋白功能的化合物的组合产品、包含所述组合产品的组合物和抑制NS5A蛋白功 能的方法。
【背景技术】
[0004] HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人一约为1型人类免疫缺 陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾 病，其包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)。
[0005] 在过去十年中，慢性HCV的治疗的护理标准采用聚乙二醇化干扰素（pegylated-interferon)与利巴韦林(ribavirin)的组合。所述治疗在获得针对六种主要HCV基因型的 持续病毒应答(SVR)方面具有非最佳成功率，其中针对基因型1的成功率尤其低，且引起许 多副作用。最近批准的靶向HCV NS3/4A蛋白酶的药物(PI s) (VictreIis?和Incivek?)与聚 乙二醇化干扰素和利巴韦林一起给药，且在经历SVR的患者百分比及获得SVR所需的治疗持 续期间方面提供主要改善。然而，明确且迫切地需要开发其它疗法来对抗蛋白酶抑制剂抗 性，改善在所有HCV基因型中的效能，及使抗病毒疗法向无干扰素治愈的最终目标推进。
[0006] HCV是长度为约9500个核苷酸的正链RNA病毒且具有单一的开放阅读框(ORF)，其 编码具有约3000个氨基酸的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，该多聚蛋白在多个 位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而 言，成熟的非结构蛋白（吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的产生受到两种病毒蛋白酶的影 响。第一种病毒蛋白酶据信为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解;第二种病毒蛋白酶 是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)且介导NS3下游的所 有后续裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白为NS3蛋白酶的辅因子。NS3-NS4A复合物的形成 是适当蛋白水解所必需的。NS3蛋白还展现出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5A为病 毒RNA复制和病毒颗粒装配所必需的多功能蛋白。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)为负责病 毒RNA合成的RNA依赖性RNA聚合酶。
[0007] 由于所编码的缺乏校正能力的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，因此在整个HCV 基因组中，在核苷酸及所编码的氨基酸序列中发现相当大的异质性。HCV遗传异质性的临床 意义在于在单一疗法治疗期间发生突变的倾向，由此需要使用具有泛基因型覆盖范围且经 由独立机制起作用的HCV抑制剂的组合疗法。
[0008]需要选择性抑制HCV病毒复制且适用于治疗HCV感染患者的化合物。具体地，需要 有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。NS5A蛋白对HCV复制的功能及基本作用描述于例如以下 参考文献中：S.L.Tan，et al.，Virology，284:l-12(2001);K.-J.Park，et al·， J.Biol.Chem.,30711-30718(2003)；T.L.TeIlinghuisen,et al.,Nature,435,374(2005)； R.A.Love,et al.,J.Virol,83,4395(2009)；N.Appel,et al.,J.Biol.Chem.,281,9833 (2006)；L.Huang,J.Biol.Chem.,280,36417(2005)；M.Gao,et al,Nature(2010)；C.Rice, et al.,W02006093867。
[0009]已描述一种鉴别与HCV NS5A抑制剂（诸如BMS-790052(PCT/US2011/043785,2011 年7月13日提交））组合时对HCV复制子活性展示协同抑制的化合物的方法。简言之，各化合 物当单独针对一些NS5A抗性变异体测试时基本上无活性或活性极小，且仅当与NS5A靶向化 合物组合测试时才具有协同抑制活性。在固定浓度的HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052)存 在下使用测试化合物的滴定来鉴别协同化合物。
【发明内容】
[0010] 在第一方面中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品， 所述组合产品当给药时，对含有单独给药所述NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体 具有协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(I)化合物：
[0012] 或其药用盐，其中
[0013] R1和R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、环烷基和啦喃基，其中所述环烷基和啦喃基 任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基:烷基、卤素、卤代烷基、羟基和羟基烷 基;和
[0014] R2和R2'为相同或不同的烷基。
[0015] 在第一方面的第一个实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含所述组合产品 和一种或多种药用载体。在第二个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活 性的其它化合物。在第三个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦 林。在第四个实施方案中，所述干扰素选自干扰素 α 2B、聚乙二醇化干扰素 α、聚乙二醇化干 扰素 λ、复合干扰素、干扰素 α2Α和成淋巴细胞样干扰素 τ。在第五个实施方案中，所述组合物 还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中所述其它化合物中的至少一种有效 抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染:HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和頂PDH。
[0016] 在第二方面，本公开提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治 疗有效量的所述组合产品或其药用盐。在第二方面的第一个实施方案中，所述方法还包括 在所述组合产品或其药用盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合 物。在第二个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第三个实 施方案中，所述干扰素选自干扰素 α2Β、聚乙二醇化干扰素 α、聚乙二醇化干扰素 λ、复合干扰 素、干扰素 α2Α和成淋巴细胞样干扰素 τ。在第四个实施方案中，所述其它化合物中的至少一 种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染:HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和頂PDH。
[0017] 在另一方面，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所 述组合产品当给药时，对含有单独给药所述NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具 有协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(I I)化合物：
[0019] 或其药用盐，其中
[0020] R1和R1'独立地选自烷基和环烷基，其中所述环烷基任选取代有一个、两个或三个 独立选自以下的取代基:烷基、卤素、卤代烷基、羟基和羟基烷基。
[0021 ]本公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的合适组合。
[0022] 其它方面和实施方案可参见本文提供的说明书。
[0023] 在本文中，本公开的说明书应当被解释为符合化学成键规则和原理。在一些情况 下可能需要在任何给定位置除去氢原子以容纳取代基。
[0024] 在一些情况下，在任何具体基团的叙述之前示出所述基团中的碳原子数。举例而 言，术语"C2-6烯基"表示含有二至六个碳原子的烯基。当这类指定名称存在时，其取代本文 所含的所有其它定义。
[0025] 应当理解的是，本公开涵盖的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
[0026] 预期位于分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它 位置的定义。
[0027] 将本文说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献的全部内容并入本申请。在 不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。
[0028] 本说明书中使用的以下术语具有所指示的含义：
[0029] 除非上下文另有明确说明，否则本文使用的单数形式"一个"、"一种"和"所述"包 括复数含义。
[0030] 除非另有规定，否则本公开的所有芳基、环烷基和杂环基均可如其各自定义中的 每一者所述被取代。举例而言，芳基烷基的芳基部分可如术语"芳基"的定义中所述被取代。
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