用于促进生成原卟啉ix的药物组合物的制作方法
【专利说明】用于促进生成原卟啉IX的药物组合物 发明领域
[0001 ]本发明涉及在用于治疗感染的ALA-PDT中促进生成原卟啉IX的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 光动力疗法(PDT)是给受试者施用光敏剂并利用活性氧类(包括由光致激发产生 的单线态氧）的细胞毒性的治疗方法。近年来TOT已经受到关注，这是由于它是非侵入性的 治疗方法并且留下治疗疤痕的可能性较小这一事实。
[0003] 另一方面，5-氨基乙酰丙酸类(本文中也称为"ALA类"）是包括在体内的天然氨基 酸的类型，其广泛存在于动物或植物或真菌内。虽然ALA类本身不具备光敏性，但是原卟啉 IX(以下也称为 "ΡρΙΧ"）已知为在 41〇11111、51〇11111、54511111、58〇11111、63〇11111等具有峰的光敏剂，该 原卟啉IX是由细胞中的血红素生物合成途径中的一系列酶的组所代谢活性化的形式。因 此，已经提出5-氨基乙酰丙酸类-光动力疗法的研究（以下也称为"ALA-PDT"），在该研究中 对受试者进行ALA类和TOT的组合施用。
[0004] 近来已经进行了采用ALA-PDT治疗感染的研究，并且作为不采用抗生素的感染治 疗方法该研究已经受到关注(非专利文献1)。然而，本发明人发现在导致感染的致病微生物 中，有一些表现出对使用单一ALA类的ALA-PDT的耐药性。特别是在铜绿假单胞菌中，发明人 发现那些对使用单一 ALA类的ALA-PDT显示耐药性的菌株包括多重耐药性的铜绿假单胞菌 (MDRP)。换句话说，本发明人在用于治疗感染的ALA-PDT中提出了新的问题。然而，致病微生 物对ALA-PDT表现出耐药性的机制迄今从未被阐明，而它一直是解决这个问题的瓶颈。
[0005] 许多由MDRP感染的事件已经在医疗机构报道。据报道MDRP感染免疫力低下者（例 如，由于使用免疫抑制剂或获得性免疫缺陷综合征(AIDS))、那些由于如长期住院治疗或手 术已经耗尽体力者、上了年纪卧床不起者等，从而引起严重的症状，这已经是非常大的社会 问题。
[0006] 对于这些问题，组合使用两种或更多种抗生素，通过其协同和叠加效应来进行感 染治疗的方法已被研究(非专利文献2)。此外，寻找对MDRP具有很强的抗菌活性的新的衍生 物(如碳青霉烯类衍生物)的大量研究也在进行(专利文献1)。然而，治疗MDRP感染的有效方 法尚未建立，且预防感染一直是主要的对策。
[0007] 此外，即使未来对MDRP有效的抗生素或抗生素组合被开发，不可避免地预测到对 这些试剂表现进一步的耐药性的铜绿假单胞菌的出现。基于上述理由，强烈需要并不仅仅 依赖抗生素的用于治疗MDRP的新方法的开发。
[0008] 现有技术文献
[0009] [专利文献1]:特开平平7-133277号公报
[0010] [非专利文献 l]Chia_Fen Lee, Chi-Jui Lee, Chin-Tin Chen, Ching-Tsan Huang,^d-Aminolaevulinic acid mediated photodynamic antimicrobial chemotherapy on Pseudomonas aeruginosa planktonic and biofilm cultures," Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology.第75卷，第21-25页（2004)。
[0011] [非专利文献2]Yoko Oka, "Effect of combination use of antibiotics against multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa,^Japanese Journal of Chemotherapy,Japanese Society of Chemotherapy,2005年8月，53卷，8期，476-482页。
【发明内容】
[0012] 本发明要解决的问题
[0013]本发明的目的是阐明对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染的耐药机 制，并提供对这些感染的新型治疗方法。
[0014] 解决问题的方法
[0015] 如上所述，本发明人首次发现有对使用单一 ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感 染。特别是发现对使用单一 ALA类的ALA-PDT显示耐药性的感染包括多重耐药性的铜绿假单 胞菌。换句话说，本发明人首次提出用于治疗感染的ALA-PDT中的极其重要的医疗和公共卫 生问题。
[0016] 本发明人对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染的耐药机制进行了大 量的调查研究，以便解决上述问题。结果令人吃惊地发现，当ALA类被应用到导致这类感染 的致病微生物时，大多数包含在上述微生物内的ALA类不转变成原卟啉IX(PpIX) (ALA-PDT 的作用点），并且代谢在其前体粪卟啉原III(CPIII)停止。换句话说，本发明人首次发现，这 种现象事实上是一些感染对ALA-PDT表现耐药性的原因（见本文实施例1)。
[0017] 接下来，基于上述认识，本发明人对促进从CPIII到PpIX的新陈代谢的物质进行了 广泛的探索。结果，令人吃惊地发现，可以通过将向受试者施用给定的物质(如螯合剂、过氧 化氢或抗坏血酸)与ALA-PDT相结合来促进从CPIII到的PpIX的转化，并且ALA-PDT也可以有 效地应用于对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染，从而完成了本发明（见本文 实施例2和3)。
[0018] 换句话说，本发明涉及在用于治疗感染的ALA-PDT中用于促进生成原卟啉IX的药 物组合物，其特征在于它包括促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质。
[0019] 在这里，本发明的一个实施方案的特征在于，所述"促进粪卟啉原III转化为原卟 啉IX的物质"选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸组成的组。
[0020] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述螯合剂选自氨基多羧酸螯合剂、羟 基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司(Deferasirox)和去铁酮组成的组。
[0021] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述氨基多羧酸螯合剂选自以下所组 成的组：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基乙二 胺四乙酸(DHEDDA)、次氮基三乙酸(NTA)、羟乙基亚氨基二乙酸(HIDA)、N-(2-羟乙基）亚氨 基二乙酸、β-丙氨酸二乙酸、环已二胺四乙酸、次氮基三乙酸、亚氨基二乙酸、N-(2-羟乙基） 亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-(2-羟乙基）乙二胺三乙酸、乙二醇双氨乙基 醚四乙酸、谷氨酸二乙酸、天冬氨酸二乙酸、甲基甘氨酸二乙酸、亚氨基二琥珀酸、丝氨酸二 乙酸、羟基亚氨基二琥珀酸、二羟基乙基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和三亚乙基四胺-N，N， Ν'，N"，N" '，N" 六乙酸，以及其药学上可接受的盐。
[0022] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述羟基羧酸螯合剂选自以下所组成 的组:苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖酸、庚糖酸(heptonic acid)、酒石酸和乳酸，以及其药 学上可接受的盐。
[0023] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述感染治疗是对使用单一ALA类的 ALA-PDT表现出耐药性的感染的治疗。
[0024] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述感染是铜绿假单胞菌感染。
[0025] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述铜绿假单胞菌感染是多重耐药性 铜绿假单胞菌感染。
[0026] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述多重耐药性铜绿假单胞菌感染是 至少对氟喹诺酮类抗生素、碳青霉烯类抗生素和氨基糖苷类抗生素表现耐药性的铜绿假单 胞菌感染。
[0027] 本发明的另一个实施方案提供了在治疗受试者的感染的ALA-PDT中用于促进产生 原卟啉IX的方法，其特征在于向受试者施用促进粪卟啉原III转化成原卟啉IX的治疗有效 量的物质。
[0028] 本发明的另一个实施方案提供了用于治疗铜绿假单胞菌感染的组合药 (combination medicine)，所述铜绿假单胞菌感染对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药 性，所述组合药包括按顺序或同时施用的（I)ALA类和(2)选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸 所组成的组的物质。
[0029] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于:在所述组合药中所述组合的方面是组 合药物。
[0030] 此外，本发明的一个实施方案的特征在于:在所述组合药中所述组合的方面是试 剂盒。
[0031] 本发明的另一个实施方案提供了用于治疗受试者的铜绿假单胞菌感染的方法，其 特征在于按顺序或同时给受试者施用（I)ALA类和(2)选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所 组成的组中的物质。
[0032] 作为本发明上述一种或多种特征的任意组合的发明也包括在本发明的范围内。 [0033]发明效果
[0034] 根据本发明，可以治疗对使用单一 ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染。根据本 发明，尤其是将可以治疗MDRP