含葛根素的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明的技术方案涉及药物组合物，具体地说是含葛根素的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002]高血压病是指病因尚未明确，以体循环动脉血压高于正常范围为主要临床表现的一种独立疾病，发病主要原因与高级神经活动障碍有关。高血压病的早期症状为头晕、头痛、心悸、失眠、紧张烦躁、疲乏等，以后可逐渐累及心、脑、肾器官，严重时可并发高血压性心脏病、肾功能衰竭、脑血管意外等病变。高血压病是当今世界引人瞩目的流行病之一，而且越是工业发达的国家患病率越高。我国的高血压患病率已由解放初期的6 %上升到1 %左右。因此，积极研发治疗高血压的特效药物已成为一个迫在眉睫的问题。
[0003]最近有文献报道，钙激活氯通道TMEM16A的过表达是导致高血压发病的主要原因之一，通过降低钙激活氯通道TMEM16A的表达，可以有效地治疗高血压(Zhang X H,ZhengB,Yang Z,et al.TMEM16A and Myocardin Form a Positive Feedback Loop That IsDisrupted by KLF5During Ang I1-1nduced Vascular Remodeling.[J].Hypertens1n,2015) JMEM16A是血管平滑肌上一个重要的离子通道，研究表明在人的主动脉平滑肌细胞中，心肌素可以通过与血清效应因子形成复合物从而促进TMEM16A的表达，而通过抑制TMEM16A的表达可以有效减少心肌素和血清效应因子的分泌，从而对高血压起到调控作用。对于我国中医医药界来说，查找和研发能够治疗高血压的特效中草药是义不容辞的紧迫任务。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题是:提供含葛根素的药物组合物及其应用，是一种用于治疗TMEM16A/CaCCs离子通道相关疾病的药物，在治疗高血压方面效果显著。
[0005]本发明解决该技术问题所采用的技术方案是:含葛根素的药物组合物，是由以葛根素为活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
[0006]上述含葛根素的药物组合物，所述药学上可接受的载体为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇或其中2?6种的混合物，所述活性成分的葛根素与辅以药学上可接受的载体的质量比为1:0.5?1.5。
[0007]上述含葛根素的药物组合物，所述药物组合物的组成方式为口服型给药。
[0008]上述含葛根素的药物组合物，所述药物组合物的组成方式为口服型给药的剂型为散剂、颗粒、胶囊、片剂、滴丸或口服液。
[0009]上述含葛根素的药物组合物，所述药物组合物的组成方式为非口服型给药。
[0010]上述含葛根素的药物组合物，所述药物组合物的组成方式为非口服型给药的剂型为注射剂。
[0011]上述含葛根素的药物组合物，其中葛根素购自阿拉丁试剂有限公司，CAS号:3681-99-0，其他所涉及的成分原料均可通过公知途径获得，所述药物组合物的口服型给药和所述药物组合物的非口服型给药的配制方法均使用药学上公知的可接受的形式，其配制方法是本领域的技术人员所能掌握的。
[0012]上述含葛根素的药物组合物的应用，作为TMEM16A离子通道抑制剂，用于治疗TMEM16A/CaCCs离子通道相关疾病。
[0013]上述含葛根素的药物组合物的应用，所述用于治疗TMEM16A/CaCCs离子通道相关疾病是用于治疗人的高血压疾病。
[0014]上述含葛根素的药物组合物的应用，作为TMEM16A离子通道抑制剂是上述含葛根素的药物组合物中的任意一种剂型。
[0015]上述含葛根素的药物组合物的应用，所涉及的治疗操作方法是本技术领域的技术人员所能掌握的。
[0016]本发明的有益效果是:与现有技术相比，本发明突出的实质性特点如下:
[0017](I)中草药是中华五千年的瑰宝，其优点甚多。发明人在大量中药典籍中查找能够治疗高血压的中草药，经过大量查阅和仔细分析，发现中药葛根素在调节血压方面效果显著。葛根素是从豆科植物野葛根中提取的一种单一成份，属黄酮苷类化合物。纯净的葛根素是一种白色针状结晶粉末，属于黄酮类，具有活血化瘀、改善微循环、扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量等作用，对人体副作用小。《中药大辞典》第二版3208页，“葛根素腹腔注射降低大鼠慢性低O2高CO2性肺动脉高压，改善肺血管重建”。
[0018](2)近年来，钙激活氯离子通道TMEM16A通道电流的抑制剂相继被发现，比如CaCCinh-AOl，T16Ainh-A01，DIDS，NPro等，但钙激活氯通道TMEM16A电流的抑制剂基本都是化学合成药物，目前在天然产物小分子药物方面的探索很少，而这些化学合成药物对细胞伤害较大，在高浓度下细胞存活时间较短，对于后期药物研发是一个非常严重的问题，因此开发对细胞伤害较小的天然产物小分子药物具有重要意义。
[0019]试验证明，通过本发明的含葛根素的药物组合物与细胞浴液的混合液体对钙激活氯通道TMEM16A的外向电流抑制率达90%，半数有效抑制浓度在ΙΟΟμΜ以内。这为研制高血压的有效治疗药物打开了一扇大门。
[0020]与现有技术相比，本发明的显著进步如下:
[0021](I)本发明的含葛根素的药物组合物能明显抑制TMEM16 A通道，抑制率可达到90%，为高血压方面的疾病治疗提供了潜在的应用前景。
[0022](2)本发明的含葛根素的药物组合物对ΤΜΕΜ16Α通道的抑制效率与目前所发现的其它抑制剂相比更高，其半数抑制浓度在ΙΟΟμΜ以内。
[0023](3)葛根素一种是一种天然化合物，是从豆科植物野葛根中提取的一种单一成份黄酮苷，属于常见中草药，来源丰富，提取简单，经济实用。
[0024](4)本发明的含葛根素的药物组合物配置方法简单，成本低廉。
[0025](5)本发明的含葛根素的药物组合物的应用方法简单，容易操作。
【附图说明】
[0026]下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
[0027]图1为实施例13中，通过激光共聚焦扫描显微镜观察到的转染钙激活氯通道TMEM16A的CHO细胞的荧光效果对比图，其中:
[0028]图1A与图1C为不同视野下，未加入Ca2+和葛根素时，转染钙激活氯通道TMEM16A和YFP的CHO细胞荧光图；
[0029]图1B为在与图1A相同视野下加入ΙμΜ Ca2+后，转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α和YFP的CHO细胞荧光图；
[0030]图1D为在IC相同视野下加入ΙΟΟμΜ葛根素后的转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α和YFP的CHO细胞再加入ΙμΜ Ca2+后的荧光图；
[0031]图2为实施例14中，转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO细胞被ΙμΜCa2+激活后，灌流葛根素的电流变化图；
[0032]图3为实施例14中，在加入葛根素前后，转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO细胞的电流变化典型电流图，其中:
[0033]图3Α为未灌流葛根素的转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO细胞被ΙμΜCa2+激活的典型电流图；
[0034]图3Β为转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO细胞被ΙμΜCa2+激活，再灌流葛根素后的典型电流图；
[0035]图4为实施例14中，在转染钙激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO细胞被ΙμΜCa2+激活后，用含ΙΟΟμΜ葛根素的浴液灌流并连续记录电流变化的电流随时间变化图，以及用不含葛根素的浴液冲洗后电流随时间变化图；
[0036]图5为葛根素分子结构图。
【具体实施方式】
[0037]图5所示实施例显示本发明所用葛根素分子的结构图。
[0038]实施例1
[0039]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以淀粉载体，葛根素与淀粉载体的质量比为1:0.5，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的散剂。
[0040]实施例2
[0041]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以糖粉载体，葛根素与糖粉载体的质量比为1:0.5，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的颗粒。
[0042]实施例3
[0043]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以糊精载体，葛根素与糊精载体的质量比为1:1，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的胶囊。
[0044]实施例4
[0045]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以乳糖载体，葛根素与乳糖载体的质量比为1:1.5，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的片剂。
[0046]实施例5
[0047]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以微晶纤维素载体，葛根素与微晶纤维素载体的质量比为1:1，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的滴丸。
[0048]实施例6
[0049]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以甘露醇载体，葛根素与甘露醇载体的质量比为1:1.5，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为非口服型给药的注射剂。
[0050]实施例7
[0051]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以任意比例的淀粉加糖粉载体，葛根素与任意比例的淀粉加糖粉的质量比为I: I，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的散剂。
[0052]实施例8
[0053]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以任意比例的糊精加乳糖加微晶纤维素的载体，葛根素与任意比例的糊精加乳糖加微晶纤维素的质量比为1:1.5，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的散剂。
[0054]实施例9
[0055]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以任意比例的糊精加乳糖加微晶纤维素加甘露醇的载体，葛根素与任意比例糊精加乳糖加微晶纤维素加甘露醇的质量比为1:1.5，其配制方法使用药学上可接受的形式，本实施例的含葛根素的药物组合物的组成方式为口服型给药的散剂。
[0056]实施例10
[0057]本实施例的含葛根素的药物组合物，以葛根素为活性成分，辅以任意比例的糊精加乳糖加微晶纤维素加甘露醇加糖粉载体，葛根素与任意比例的糊精加乳糖加微晶纤维素加甘露醇加糖粉的质量比为1:1，其配制方法使用药学上可接受的形式，本