包含与5-α还原酶抑制剂组合的去氨加压素的方法和组合物的制作方法
【专利说明】包含与5-a还原酶抑制剂组合的去氨加压素的方法和组合物 发明领域
[0001]本发明提供使用与5-a还原酶抑制剂组合的去氨加压素的方法和组合物。所述方 法和组合物适合用于治疗夜尿症和其他尿频病症。
[0002] 背景
[0003] 夜尿症和其他尿频病症影响一大部分的人类群体。夜尿症患者归因于需要在夜间 起床小便而经历睡眠中断。罹患膀胱过度活动症的患者往往经历急迫性失禁、尿急以及更 高尿频。膀胱过度活动症可由形成膀胱肌膜(逼尿肌)的平滑肌纤维束在膀胱充盈期期间的 不受控制的收缩引起，并且在年长成人中更为流行。
[0004] 已描述用于治疗夜尿症和其他尿频病症的组合物和方法。举例来说，美国专利号 7，579，321; 7，799，761;以及8，143，225描述使用低剂量去氨加压素的药物组合物和方法。 美国专利申请公布US 2009/0042970描述使用例如经皮施用去氨加压素来治疗夜尿症和其 他尿频病症。另外，美国专利申请公布US 2012/0015880描述使用例如鼻内施用去氨加压素 来治疗夜尿症和其他尿频病症。
[0005] 使用去氨加压素治疗夜尿症和其他尿频病症中的挑战之一是实现治疗性的但无 毒的去氨加压素血浆浓度。施用过大剂量的去氨加压素可具有严重副作用，诸如低钠血症， 其可能导致患者癫痫发作或死亡。因此，对使用更低剂量的去氨加压素并且具有改善的安 全型态和/或改善的功效的组合物和方法存在需要。本发明解决此需要并且提供其他相关 优点。
[0006] 概述
[0007] 本发明提供使用与5_a还原酶抑制剂组合的去氨加压素的方法和组合物。此组合 治疗为罹患与不希望有的受试者膀胱排泄或频繁排泄冲动相关或以之为特征的病症的人 类受试者(尤其成年男性)提供益处。此类人可能忍受尿液生产过剩、尿液浓度不足、尿液渗 透压低、排尿频率过高(例如与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高）、成人原发性夜遗尿、夜 尿症、膀胱过度活动综合征(0AB)、清醒时间期间尿急和尿频、失禁或导致在休息时或因运 动或应力而漏尿的不希望的尿液产生。向受试者施用去氨加压素和5-a还原酶抑制剂，使得 两者在重叠时间期间发挥生理活性。示例性5 - a还原酶抑制剂包括例如度他雄胺 (dutasteride)、依立雄胺（epristeride)、非那雄胺（finasteride)、伊唑雄胺 (12〇118丨61'1(16)、妥罗雄脈（1：111'〇8丨61'1(16)、43-601811、？1(143、1?-505以及其药学上可接受 的盐。在某些实施方案中，所述方法任选进一步包括施用a-肾上腺素能受体拮抗剂。
[0008] 因此，本发明的一个方面提供一种在约两小时至不超过约七小时的时间间隔内抑 制人类受试者的排尿冲动的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨 加压素和5-a还原酶抑制剂，使得两者在重叠时间期间发挥生理活性。可调节去氨加压素 和/或5-a还原酶抑制剂的剂量和/或给药方案，使得所述方法在约4小时至约7小时的时间 间隔内抑制人类受试者的排尿冲动。去氨加压素是以使得受试者不经历高钠血症的剂量施 用，所述高钠血症是在受试者的血浆中钠浓度过低，例如低于约135mmol/L的有害病状。假 如血液中去氨加压素的最大剂量低于l〇pg/ml，优选低于5pg/ml并且最优选低于5pg/ml，例 如是2或3pg/ml，那么低钠血症得以避免。严重低钠血症可导致电解质异常，其可引起心律 失常、心脏病、癫痫以及/或者中风。在某些实施方案中，所述方法任选进一步包括施用a-肾 上腺素能受体拮抗剂，使得例如去氨加压素、5_a还原酶抑制剂以及a_肾上腺素能受体各自 在重叠时间期间发挥生理活性。
[0009] 5a_还原酶抑制剂是一组用于治疗良性前列腺肥大的具有抗雄激素活性的药物。 这些药物降低可获得的5a_还原酶的水平，因此减少其酶促反应产物，包括将睾酮转化成更 有效的二氢睾酮并且作用于孕酮、雄烯二酮、表睾酮、考的索(cortisol)、醛固酮以及脱氧 皮质酮的那些。
[0010] 本发明的另一方面提供一种在人类受试者中诱导制尿作用的方法。所述方法包括 向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和5_a还原酶抑制剂，使得两者在重叠时 间期间发挥生理活性。
[0011] 本发明的另一方面提供一种包含去氨加压素、5-a还原酶抑制剂以及药学上可接 受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物是调配成用于向人类受试者经粘 膜施用，例如经颊或经鼻施用。在其他实施方案中，组合物是调配成经皮或皮内贴片形式。 在其他实施方案中，5-a还原酶抑制剂是口服，而去氨加压素是经粘膜(例如舌下或鼻内）摄 取。
[0012] 附图简述
[0013] 图1是去氨加压素血液浓度和可变流率对时间的图形，其展示对装置和方法的7-小时操作。
[0014] 图2是去氨加压素血液浓度和恒定流率对时间的图形，其展示根据一个替代实施 方案对装置和方法的7-小时操作。
[0015] 发明详述
[0016] 本发明提供使用与5-a还原酶抑制剂组合的去氨加压素的方法和组合物。此组合 治疗为罹患与不希望有的具有频繁排泄冲动的受试者膀胱排泄相关或以之为特征的病症 的受试者提供益处。此类受试者可能忍受尿液生产过剩、尿液浓度不足、尿液渗透压低、排 尿频率过高(例如与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高）、成人原发性夜遗尿、夜尿症、清醒 时间期间尿急和尿频、膀胱过度活动综合征(0AB)、失禁或导致在休息时或因运动或应力而 漏尿的不希望的尿液产生。向受试者施用去氨加压素和5-a还原酶抑制剂，使得两者在重叠 时间期间发挥生理活性。对于BPH的治疗，可以低于当前临床实践中所用的剂量施用抑制 剂。在某些实施方案中，所述方法任选进一步包括施用肾上腺素能受体拮抗剂。
[0017] 以下在多个部分中阐述本发明的各个方面;然而，在一个特定部分中所描述的本 发明的方面不限于任何特定部分。
[0018] 定义
[0019] 为促进对本发明的理解，许多术语和短语定义如下。
[0020] 如本文所用的术语"一个(种）(a或an)"和"该"意指"一个(种)或多个(种)"并且除 非上下文是不适当的，否则包括复数。
[0021] 如本文所用，术语"有效量"是指化合物(例如本发明的化合物)足以实现有益或所 要结果的量。有效量可以一次或多次施用、施加或剂量进行施用并且不旨在限于特定调配 物或施用途径。如本文所用，术语"治疗"包括引起病状、疾病、病症等改善或改善其症状的 任何作用，例如减轻、降低、调节、改善或消除。
[0022] 如本文所用，术语"药物组合物"是指使得组合物尤其适合用于体内或离体治疗性 用途的活性剂与惰性或活性载体的组合。
[0023] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的任何药学上可接受的 盐（例如酸或碱），其在向受试者施用后能够提供本发明化合物或其活性代谢产物或残余 物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的"盐"可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例 包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨 酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、 萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，诸如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但也可用于制备 在获得本发明化合物和其药学上可接受的酸加成盐时适合作为中间物的盐。
[0024]碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、 氨水以及具有式丽4+的化合物(其中1是&-4烷基)等。
[0025] 盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯 磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫 酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙 酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐 等。盐的其他实例包括本发明化合物的与诸如以下的适合的阳离子形成化合物的阴离子： Na+、NH4+以及丽4+ (其中1是&-4烷基)等。
[0026] 对于治疗性用途，本发明化合物的盐预期是药学上可接受的。然而，非药学上可接 受的酸和碱的盐也可以例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中获得应用。
[0027] 术语"受试者"和"患者"可互换使用，并且是指人类，尤其成年男性人类。
[0028] 在本说明书通篇中，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分的情 况下，或在工艺和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，预期另外存在基本上 由所叙述组分组成或由所叙述组分组成的本发明组合物和试剂盒，并且存在基本上由所叙 述加工步骤组成或由所叙述加工步骤组成的根据本发明的工艺和方法。
[0029] I.治疗方法
[0030] 本发明提供使用与5_a还原酶抑制剂组合的去氨加压素的治疗方法。此组合治疗 为罹患与受试者膀胱具有不希望有的频繁排泄冲动相关或以之为特征的病症的受试者提 供益处。如上文所描述，此类受试者可能忍受尿液生产过剩、尿液浓度不足、尿液渗透压低、 0AB、排尿频率过高（例如与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高）、成人原发性夜遗尿、夜尿 症、清醒时间期间尿急和尿频、失禁或导致在休息时或因运动或应力而漏尿的不希望的尿 液产生。向受试者施用去氨加压素和5-a还原酶抑制剂，使得两者在重叠时间期间发挥生理 活性。理想地，施用去氨加压素和5-a还原酶抑制剂产生协同作用。由此类协同作用产生的 示例性益处包括改善的受试者排尿冲动降低和/或实现治疗作用所需的去氨加压素的量降 低。此外，施用相对于临床上用于治疗BPH所用剂量降低的量的5-a还原酶抑制剂意味着这 些药物的副作用减小。在某些实施方案中，所述方法任选进一步包括施用肾上腺素能受 体拮抗剂。
[0031] 本发明的一个方面提供一种在约两小时至不超过约八小时的时间间隔内抑制人 类受试者的排尿冲动的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压 素和5-a还原酶抑制剂，使得两者在重叠时间期间发挥生理活性。可调节去氨加压素和/或 5_a还原酶抑制剂的剂量和/或给药方案，使得所述方法在某时间间隔内抑制人类受试者的 排尿冲动。举例来说，在某些实施方案中，所述方法在约4小时至约6小时(或7小时）的时间 间隔内抑制人类受试者的排尿冲动。所述方法的各个实施方案(例如去氨加压素、5-a还原 酶抑制剂的剂量和施药途径、目标患者群体以及组合治疗的示例性益处)描述于以下部分 中。另外，在某些实施方案中，所述方法任选进一步包括施用肾上腺素能受体拮抗剂，使 得例如去氨加压素、5-a还原酶抑制剂以及a_肾上腺素能受体各自在重叠时间期间发挥生 理活性。
[0032] 本发明的另一方面提供一种在人类受试者中诱导制尿作用的方法。所述方法包括 向有需要的人类受试者(例如成年男性)施用有效量的去氨加压素和5-a还原酶抑制剂，使 得两者在重叠时间期间发挥生理活性。所述方法可根据期间提供制尿作用的时间间隔进一 步特征化。举例来说，在某些实施方案中，在约两小时至不超过约七或八小时的时间间隔内 实现制尿作用。在某些其他实施方案中，在约四个小时至约六小时的时间间隔内实现制尿 作用。所述方法的各个实施方案(例如去氨加压素的剂量和施药途径、5-a还原酶抑制剂的 剂量和施药途径、患者群体以及组合治疗的示例性益处）描述于以下部分中。另外，在某些 实施方案中，所述方法任选进一步包括施用肾上腺素能受体拮抗剂。
[0033] 去氨加压素
[0034] 术语"去氨加压素"是指1-去氨基-8-D-精氨酸后叶加压素并且包括其游离碱形式 和药学上可接受的盐以及水合物。一种示例性盐形式是乙酸盐。去氨加压素1-去氨基-8-D-精氨酸后叶加压素单醋酸盐(也称为DDAVP)描述于例如美国专利号3,497,491中，并且可作 为出售的处方药物例如以名称0^111(^115^11^ 6、]^旧很以_和以及1)￡3'4〇3卩11八丫? 商购获得。作为活性药物成分的去氨加压素也可商购获得，用于调配成新型药物剂型和组 合物。向人类受试者施用的去氨加压素的剂量可基于受试者的重量和期间需要治疗作用的 所需持续时间来加以选择。剂量可根据所实现的去氨加压素血浆浓度加以特征化。
[0035] 因此，本文所描述的治疗方法可根据所实现的去氨加压素血浆浓度加以特征化。 在某些实施方案中，所述施用在人类受试者中实现不超过15pg/mL的去氨加压素血浆浓度。 在某些实施方案中，所述施用在人类受试者中实现不超过10pg/mL的去氨加压素血浆浓度。 在某些其他实施方案中，所述施用在人类受试者中实现在约〇.2pg/mL至约5pg/mL范围内的 去氨加压素血浆浓度。在其他实施方案中，所述施用在人类受试者中实现在约〇.5pg/mL至 约2.5pg/mL范围内的去氨加压素血浆浓度。在其他实施方案中，所述施用在人类受试者中 实现在约0.5pg/mL至约1.5pg/mL范围内的去氨加压素血衆浓度。一般来说，由施用给予特 定剂型产生的到达血流的去氨加压素的量不应超过每千克体重2ng，并且可低至0.5ng/kg、 1?Ong/kg或1?5ng/kg〇
[0036] 去氨加压素可使用传统