用于递送大分子和水溶性药物的阴道内药物递送装置的制造方法
【专利说明】用于递送大分子和水溶性药物的阴道内药物递送装置
[0001]发明背景
[0002] 本发明涉及用于施用药学上活性的水溶性药物或大分子试剂给雌性人类或动物 的阴道内药物递送装置。
[0003] 相关【背景技术】
[0004] 用于控制地施用药物物质到阴道的环状装置是本领域已知的。几种这种产品已经 是市售的，如E s 11： i ng% Femr i ng%和Nuva r i ng#其中每个都提供了在几天内控 释和持续释放留类分子(基本上水不溶性药物）。
[0005] -种阴道环类型是储存器环，其包括一个装载有药物物质的聚合材料核，药物物 质完全被非药物外壳包围。因此，从这种环释放药物物质依赖于装载有药物物质的核透过 (也即，分子溶出和随后的弥散)外面的外壳。至今，用于制造工业阴道环的聚合材料，局限 于疏水有机硅弹性体和聚（乙烯共醋酸乙烯酯）（peva)材料。
[0006] 如上所述的阴道环已经发现特别可用于释放留体，其相对小的分子大小和基本上 不溶于水的性质允许有效地透过前面所述的疏水聚合材料，因此可以很容易地在体内获得 有疗效的浓度。
[0007] 关于相对水溶性药物出现的问题是，这些药物在阴道内药物递送装置的聚合外壳 中不具有足够的溶出度，和/或其分子大小/体积/重量对于快速弥散来说太大而不允许足 够的药物递送到装置表面和随后的释放。因此，从前面描述的疏水聚合材料制造的储存器 阴道环的一个缺点是，它们不容许大分子和水溶性药物透过，和从而以有疗效的浓度持续 释放。
[0008] 为了试图解决持续释放有疗效浓度的水溶性药物或大分子试剂的这个问题，已经 建议了两种阴道环策略。第一个策略涉及将用于释放的药物物质以很高的装载量装载到基 质环中（>20% w/w)。在基质环中，药物基质被分配到整个装置中。高装载量和环装置表面的 药物物质的可利用性的组合，至少在应用后的初期，提供了比较高的释放率。但是，这种方 法还存在许多缺点。第一，将有效力的和昂贵的治疗大分子或水溶性药物以这么高的装载 量整合到基质环中，常常是花费过高的。第二，由于释放发生自装置的表面，大部分基质环 内显著比例的药物物质从未被释放，而是被保留在大部分环自身内。
[0009] 第二种策略涉及将水溶性释放增强剂掺入到基质环中，以便吸收到环中的水/液 体促进掺入的水溶性或大分子试剂的释放。但是，需要高装载量的水溶性释放增强剂(一般 地，大于总装置重量的15%)，以显著增加药物物质的释放率。而且，随后的水/液体通过水 溶性释放增强剂吸收到装置内，总是导致装置的过度溶胀和扩展，以致它原来的形状和大 小不再保持。这种溶胀和扩展将对阴道壁施于过大的压力，使该装置不适于使用。
[0010]已经从皮下可植入的装置获得水溶性或大分子试剂的持续释放，该装置中水溶性 药物或大分子和水溶性释放增强剂被整合到有机硅弹性体核中，该核用聚合外壳部分包 封，以便包含药物物质和释放增强剂的核的末端被暴露于外界环境。参见，例如， M.Kajihara et al.,J.Cont.Rel.66(2000)49-61；M.Kajihara et al.,J.Cont.Rel.73 (2001)279-291;J.M.Kemp et al.，Vaccine 20(2002)1089_1098;S.A.Lofthouse et al·， Vaccine 20(2002)1725-1732；M.Maedaet al.,J.Cont.Rel.84(2002)15-25；H.Maeda et al.,Int'1.J.Pharm.261(2003)9-19；M.Kajihara et al.,Chem.Pharm.Bull.51(2003)15-19;H.Maeda et al. J.Cont.Rel.90(2003)59-70。以这种方法，通过吸收周围的释放培养 基/体液到核中，溶解和除去水溶性释放增强剂，和伴随的溶解和释放药物物质，而获得药 物物质的释放。从药物物质阴道给药的远景来看，该装置的一个缺点是由于构建体的大小 和形状导致它不可能被保留在阴道内，已经用组织植入特别开发了该装置。
[0011]美国专利6,436,428公开了一种进一步改进的"插入"环设计，其中存在一个从环 表面延伸到环中的内腔，而且存在一种包含奥昔布宁和赋形剂的插入物，该插入物位于内 腔中。'428专利建议随后将内腔的每个自由端盖上，实施例3，4，6和8中举例说明了密封内 腔的两端。相应的国际专利公开号W0 01/70154公开了一种改良的"插入"环，其中存在一个 从表面延伸到环中的开放内腔，而且装载有奥昔布宁的插入物然后被插入到开放的内腔 中，接着开放内腔的末端用盖密封。因此，在这种改进的"插入"环设计中，使用时，核被外面 的外壳完全密封，其控制奥昔布宁释放率。相信需要盖以确保插入物被完全包封在装置内， 而且被非治疗外壳包围。通过控制透过机理(分子溶解和随后的弥散），这种设计通常是产 生零级释放(恒定的每天释放），或接近零级释放所需的。缺乏盖将期待导致核的末端被展 现给外部环境，从而发生不断降低的每天释放率(#· 5释放动力学）。这对许多药物疗法是不 适当的。
[0012] 美国专利5，972，372和6，126，958公开了带有包括可插入药物的插入物的阴道内 环，该发明的目的是基本上避免留体的初始释放爆发。在实施例中，在进行释放率测定之前 不超过24小时将插入物放置到环内，显示基本上没有留类释放的初始爆发。
[0013] 没有现有技术公开或建议，使用水溶性释放增强剂促进水溶性或大分子药物从阴 道内药物递送装置的持续释放，该阴道内药物递送装置包括至少一种含有药物的插入物， 其插入到至少一个装置主体。因此，仍然需要新的阴道内药物递送装置，其允许以药学有效 量从装置持续释放相对水溶性或大分子药物。
[00M] 发明概述
[0015] 本发明涉及一种阴道内药物递送装置，其包括：（a) -种包括疏水载体物质的装置 主体，该主体具有至少一个通道，所述至少一个通道限定至少一个到所述装置主体外部的 开口，所述至少一个通道适合于接受至少一种包含药物的插入物;和(b)置于所述至少一个 通道中的至少一种包含药物的插入物，所述包含药物的插入物能释放药学有效量的至少一 种适于阴道内给药的药物，并包含至少一种水溶性释放增强剂，其含量为所述至少一种包 含药物的插入物的重量的大约1 %到大约70%，所述至少一种药物和所述至少一种水溶性 释放增强剂被分散于插入载体材料中；其中所述疏水和插入载体材料可以是相同的或不同 的；而且其中当使用所述阴道内药物递送装置时，所述至少一种包含药物的插入物被暴露 于所述装置主体的所述外部。
[0016] 在本发明的优选实施方案中，阴道内药物递送装置包括第一和第二(或第一，第二 和第三)通道，和第一和第二(或第一，第二和第三)包含药物的插入物，其分别置于所述第 一和第二(或第一，第二和第三)通道中，其中所述第一和第二(或第一，第二和第三)包含药 物的插入物包含相同或不同的药物。
[0017] 在某些实施方案中，每种疏水和插入载体材料是选自以下的聚合材料:聚二甲基 硅氧烷，聚二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物，聚氨酯和聚（乙烯-共-醋酸乙烯 酯）。在另外的某些实施方案中，每种疏水和插入物载体材料是选自聚二甲基硅氧烷和聚二 甲基硅氧烷的共聚物的聚合材料。
[0018] 仍然在另外的优选实施方案中，水溶性释放增强剂选自糖或它们的水溶性盐，糖 醇，盐，甘醇，水溶性或水可溶胀的多糖，有机酸，氨基酸，蛋白质，非离子型表面活性剂，胆 汁盐，有机溶剂，聚乙二醇，脂肪酸酯，亲水聚合物及其组合。
[0019] 在某些优选的实施方案中，至少一种插入物中的至少一种药物是水溶性药物和/ 或是选自蛋白质（如作为抗体，抗原，激素或酶的肽和多肽），基于RNA或DNA的分子，疫苗及 其组合的高分子药物。
[0020] 在其他的任选实施方案中，装置主体更进一步包括装置主体药物，或药物的组合， 该药物不认为是水溶性的或大分子。这种装置主体药物可以选自避孕用品，疼痛和偏头痛 剂，用于激素代替治疗的药物，焦虑和忧郁剂，用于治疗经前期综合征的药物，用于治疗生 殖泌尿紊乱的药物，用于使子宫颈成熟/引产术的药物，抗细菌剂，抗真菌剂，抗疟剂，抗原 虫剂，抗病毒和抗逆转录病毒剂，用于治疗子宫内膜异位的药物，抗呕吐药物和骨质疏松症 药物。
[0021] 本发明进一步涉及一种制备本发明的第一个实施方案的阴道内药物递送装置的 方法，包括以下步骤：（a)模制所述疏水载体材料，以限定至少一个通道的所述装置主体的 形式;和(b)将所述至少一种包含药物的插入物插入到所述的至少一种通道中，以便使包含 所述药物的插入物暴露于所述装置主体的所述外部。在一个优选的实施方案中，本方法进 一步包括固化装置主体的步骤。
[0022] 本发明更进一步涉及一种阴道内施用药物给雌性的方法，包括将第一个实施方案 的阴道内药物递送装置插入到阴道的步骤。
[0023] 附图简述
[0024] 图1用示意图表明了本发明的阴道环，其包含1个或者3个插入物。
[0025] 图2显示了羊毛罂红从本发明的装置的体外平均累积释放分布图，该装置带有水 溶性释放增强剂装载物（〇）0%PEG，（D)5%PEG，（A)10%PEG(x)20%PEG(A)30%PEG， (?)40%PEG 和( + )50%PEG(分别为剂型1，8,9，10，11，12和13)。
[0026] 图3显示了羊毛罂红从本发明的装置的体外平均累积释放分布图，该装置带有水 溶性释放增强剂装载物（〇）〇%HEC，（0)5%HEC，（A)10%HEC(x)20%HEC(A)30%HEC， (?)40%HEC 和( + )5〇%HEC(分别为剂型 1，2〇,21，22,23,24和 25)。
[0027] 图4显示了羊毛罂红从本发明的装置的体外平均累积释放分布图，该装置带有水 溶性释放增强剂（〇）没有水溶性释放增强剂（□ )50 %葡萄糖，（Λ)50 %PEG(x) 50 %BSA (▲)50%册(：，（#)50%甘氨酸(分别为剂型1，7，13，19和25)。
[0028] 图5显示了 BSA从本发明的装置的体外平均累积释放分布图，该装置带有下面的水 溶性释放增强剂（〇）没有水溶性释放增强剂，（口）30%甘氨酸，（Λ)40%甘氨酸(x)50%甘 氨酸(分别为剂型32,33,34和35)。
[0029]图6显示了通过2F5从本发明的装置的体外累积释放，2F5装载对释放分布图的影 响，该装置带有30 %水溶性释放增强剂装载物。
[0030]图7显示了通过2F5从本发明的装置的体外累积释放，有机硅弹性体型和赋形剂/ 弹性体装载比的影响，该装置带有30 %水溶性释放增强剂装载物。
[0031]图8显示了通过2F5从本发明的装置的体外累积释放，固化条件的影响，该装置带 有30 %水溶性释放增强剂装载物。
[0032]图9显示了通过2F5从本发明的装置的体外累积释放，包括液体聚二甲基硅氧烷 (PDMS)的影响。
[0033]图10显示了BSA(1%装载量)从本发明的装置的体外累积释放分布图，该装置包含 (?)50%硅，49%甘氨酸，（_)40%硅，49%甘氨酸，10%PDMS;(A)30%硅，59%甘氨酸， 10%PDMS(分别为剂型11，12和13)。
[0034]图11显示了 28天的溶出以后，本发明的羊毛罂红装置，其装载有（1)50%PEG和(2) 50 %甘氨酸。
[0035] 发明详述
[0036]本发明涉及用于药物施用的阴道内药物递送装置，该药物是水溶性的和/或大分 子，该药物和/或大分子以前很难配制用于从阴道内药物递送装置持续释放。根据本发明的 阴道内药物递送装置结构，可以获得水溶性和/或大分子试剂的持续阴道内释放以治疗或 预防疾病。
[0037] 如这里使用的，"药学活性剂"，"试剂"，"药物"，"装置主体药物"，"活性剂"，"活性 成分"，等等，可以互换使用，而且指能抵御，或治疗人或动物体中的疾病或美容状态的任何 药剂(或其前药）。这种药学活性剂通常是有机的，但是可以是无机，可以亲水性的或亲脂性 的，可以是预防，治疗和/或美容活性的，系统地或局部地。如这里使用的，"预防活性"指药 剂在抵御人或动物体，优选人体中的疾病状况中的效力。如这里使用的，"治疗活性"或"药 学有效的"指药剂在治疗人或动物体，优选人体中的疾病状况中的效力。如这里使用的，"美 容活性"指药剂在抵御或治疗人或动物体，优选人体中的美容疾病中的效力。计划这种药剂 通过弥散出阴道内药物递送装置被释放到阴道液体中，而且可以局部或系统地发挥它们的 作用。
[0038] 如这里使用的，"释放增强剂"指当与药物联合使用时，与缺乏释放增强剂时药物 的累积释放相比较，能增加给定时间内药物的累积释放的任何材料。这里使用的"水溶性释 放增强剂"，是37°C任何pH时水溶性大于大约l%w/v，更优选大于大约5%w/v，最优选大于 大约20%w/v的任何释放增强剂(如上面所限定的）。如这里使用的，"水溶性药物"指37°C时 水溶性大于大约5 % w/v，更优选大于大约10 % w/v，最优选大于大约20 % w/v的任何药物。如 这里使用的，"高分子"指分子量大于400道尔顿，更优选大于1000道尔顿，最优选大于2500 道尔顿的分子。如这里使用的，"持续释放"