一种以异喹啉为基本骨架的p2x7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，特别是设及一种W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗 剂的纳米混悬剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 本专利设及的W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂是一种新型、口服、强力和 选择性好的P2X7受体括抗剂。P2X7受体是Ξ憐酸腺巧口控的离子通道，主要在免疫系统的 细胞中表达。在炎症过程中，该P2X7受体括抗剂可通过调控炎性细胞因子(如IL-Ιβ)发挥重 要作用，主要适应征有：1.镇痛，如急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛等等;2.炎 症介导和导致它们的疾病与障碍，如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎等;3.神经炎症介 导的疾病和障碍，如创伤性脑损伤、脑炎等;4.呼吸和气道疾病和障碍，如过敏性鼻炎、哮 喘、反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病等及多发性硬化等。W异哇嘟为基本骨架的P2X7受 体括抗剂的化学名为2-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-^基-1-甲基-乙基)-6-甲 基-1 -氧-1，2-二氨-异哇嘟-5-基]-乙酷胺，分子式为〔22也0F4N2化，结构式如下：
[0003]
[0004] 作为新开发的一种脂溶性药物，其溶于甲醇、丙酬、氯仿、乙腊等有机溶剂而难溶 于水，属生物药剂学分类系统BCSII类药物，在水中的溶解度仅为40yg.m[i(37°C)，且水溶 性不受pH值影响，导致口服生物利用度较低。
[0005] 难溶性药物通过传统的制剂方法常常难W在口服后达到治疗疾病要求的生物利 用度，或难W制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的临床应用。目前，常用的共溶 剂增溶、环糊精包合、脂质体、微粉化、乳剂等技术都有一定的局限性，例如共溶剂存在有机 溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题;环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求;脂质体 存在载药量低及稳定性较差的问题;微粉化增加生物利用度效果不明显；乳剂则要求药物 在油相中有较高的溶解度。而纳米混悬剂是利用表面活性剂为助悬剂W稳定纯药物纳米颗 粒的亚微细粒胶态分散系统。通过将药物颗粒纳米化，可W提高药物的饱和溶解度和溶出 速率W及在体内的生物粘附性。纳米混悬剂还可进一步制备成片剂、胶囊剂等，大大拓宽了 纳米混悬技术的应用范围。运使得溶解性差的抗生素类药物、抗肿瘤药物和一些治疗窗窄 的药物发挥更好的作用。纳米混悬剂的优点在于（1)药物粒子小、比表面积大，对皮肤表面 及细胞膜的黏附性增加；（2)表面活性剂用量少，毒副作用小；（3)可使用冷冻干燥、喷雾干 燥等方法，将纳米混悬液固化，增加制剂的稳定性；（4)制备工艺较为简单，易于工业化生 产。现有纳米混悬剂的制备方法主要包括介质研磨法、高压均质法、反溶剂沉淀法、乳化法 和超临界流体技术。在上述方法的基础上衍生出多种组合制备方法，如反溶剂沉淀法联合 高压均质法。该法操作简单，在沉淀过程中，药物经过晶核的形成和长大，导致不完美的药 物结晶，并且还可能形成无定形或部分晶型的药物结晶，而高压均质技术有利于对沉淀后 的药物结晶进行破碎，制备出粒径小、分布窄的纳米混悬剂。且该法不存在研磨介质材料的 磨损导致产品污染的问题，适用于工业化大生产。同时，纳米混悬剂可W降低药物在进食状 态和空腹状态下溶出速率的差异，运使得其可W减弱食物造成的药物在体内吸收的差异。
[0006] 故将异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂制备成纳米混悬剂，可W克服原料药水 溶性差的缺陷，在增加药物溶出速率的基础上尽可能减弱食物造成的药物在体内吸收的差 异。作为新开发的难溶性药物，该药物需要的正是运样一种具有重要应用价值和广阔市场 前景的新剂型。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂 及其制备方法，W改善其水溶性并提高其溶出度。
[0008] 本发明采用的技术方案如下:一种W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米 混悬剂，含W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂与稳定剂，该括抗剂与稳定剂的质量比 为 1:0.5 ~1:2。
[0009] 作为优选，所述稳定剂包括下列化合物中的一种或多种:十二烷基硫酸钢、聚乙締 化咯烧酬K30、泊洛沙姆188、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、吐溫80、聚乙二醇、径丙 基纤维素、D-a-生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋。
[0010] 所述的纳米混悬剂中W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的平均粒径为50~ 500nm，优选 100 ~200nm。
[0011] 本发明所述的W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂的制备方法 采用反溶剂沉淀法联合高压均质法，其制备步骤如下：
[0012] (1)将该受体括抗剂溶解于有机溶剂，在冰浴并高速揽拌的条件下缓慢的注入含 有稳定剂的水溶液；
[0013] (2)于37°C~45°C下旋转蒸发除去有机溶剂，得初混悬液；
[0014] (3)将所得初混悬液进行高压均质处理，得W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗 剂纳米混悬剂；
[0015] 作为优选，所述步骤（1)有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酬、氯仿、异丙醇、乙酸乙醋、乙 腊、二氯甲烧中一种或几种的组合，药物在有机溶剂中的质量体积浓度为2%~10%，稳定 剂在水中的质量体积浓度为0.01 %~2%;所述步骤(3)高压均质压力为400~1200bar，均 质时间为2~lOmin。
[0016] 本发明还提供一种W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂的应用， 将所述W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂经冷冻干燥得到W异哇嘟为 基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂冻干粉。
[0017] 作为优选，所述冻干保护剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、薦糖中一种或几种的组合。
[0018]本发明所述的W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂，可用于急 性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性脑损伤、 脑炎、过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病等及多发性硬化等的治疗。 [0019]本发明的优点在于：
[0020] (1)相对于微粉原料药，本发明所述的W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的 纳米混悬剂能够显著降低药物的粒径，进而增大药物的溶解度。
[0021] (2)本发明所述的纳米混悬剂的制备方法，工艺简单，重现性好，适用于工业化大 生产，具有良好的应用前景。
[0022] (3)本发明所述的W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂经冷冻干 燥后，可于避光条件下长期保存，稳定性好，并有效提升药物的体外溶出速率。
【附图说明】
[0023] 附图1: W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂的粒径分布图；
[0024] 附图2: W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂的透射电镜图；
[0025] 附图3: W异哇嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂原料药、纳米混悬剂的体外溶出曲 线图；
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实例对本发明进行详述，但本发明的保护范围不局限于此。
[0027] 发明人参考现有纳米混悬剂的制备技术，研究了不同有机溶剂及稳定剂对W异哇 嘟为基本骨架的P2X7受体括抗剂的纳米混悬剂性质的影响，其中有机溶剂主要筛选了甲 醇、乙醇、丙酬、氯仿、异丙醇、乙酸乙醋、乙腊、二氯甲烧，并且稳定剂主要研究了十二烷基 硫酸钢、聚乙締化咯烧酬K30、泊洛沙姆188、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、吐溫80、 聚乙二醇、径丙基纤维素、D-a-生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋(TPGS)。
[0028] 实施例1
[0029] 称取lOOmg径丙基甲基纤维素与lOmg十二烷基硫酸钢分散于lOOmL去离子水中，水 浴超声使其充分溶解，作为水相;称取lOOmg微粉化原料药溶解于5mL甲醇中，满旋混匀，作 为有机相。在冰浴并高速揽拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续揽拌化，后于40 °C下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液W 1200bar的压力高压均质处理，循环lOmin， 即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为188.4nm，多分散系数PI为0.47。
[0030] 实施例2
[0031] 称取200mg聚乙締化咯烧酬K30与5mg十二烷基硫酸钢分散于100血去离子水中，水 浴超声使其充分溶解，作为水相;称取lOOmg微粉化原料药于3mL甲醇中，满旋混匀，作为有 机相。在冰浴并高速揽拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于4(TC下旋转蒸发除去 有机溶剂，将所得初混悬液WSOObar的压力高压均质处理，循环8min，即得。该法制备的纳 米混悬剂平均粒径为432.9nm，多分散系数PI为0.51。
[0032] 实施例3
[0033] 称取50mg簇甲基纤维素钢分散于lOOmL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为 水相;称取lOOmg微粉化原料药于5mL甲醇中，满旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速揽拌的 条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于42 °C下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液 WlOOObar的压力高压均质处理，循环5min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为 559.2nm，多分散系数PI为0.44。
[0034] 实施例4
[0035] 称取lOOmg泊洛沙姆188与5mg十二烷基硫酸钢分散于lOOmL去离子水中，水浴超声 使其充分溶解，作为水相;称取lOOmg微粉化原料药溶于3mL甲醇中，满旋混匀，作为有机相。 在冰浴并高速揽拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于45Γ下旋转蒸发除去有机 溶剂，将所得初混悬液W40化ar压力下循环2次、SOObar压力下循环5次、ISOObar压力下循 环8min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为255.7nm，多分散系数PI为0.10。
[0036] 实施例5
[0037] 称取200mg聚乙二醇400与5mg十二烷基硫酸钢分散于100血去离子水中，水浴超声 使其充分溶解，作为水相;称取lOOmg微粉化原料药溶于3mL甲醇中，满旋混匀，作为有机相。 在冰浴并高速揽拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于45Γ下