一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂技术领域，具体设及一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸漠己新（Bromhexine Hy化ochloride，B畑），即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3, 5-二漠苯甲胺盐酸盐，是鸭巧花碱(Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强的溶解 粘疲作用，可使疲中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低疲液粘度。适用于慢性支气管炎、 哮喘等疲液粘稠不易咯出的患者。自1960sW来盐酸漠己新即是一种广泛应用的粘液溶解 剂，它还具有清除自由基的性质和体外抗菌活性。
[0003] 盐酸漠己新在水中极微溶解，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差。欧洲 药典7.0版收载了 5种杂质(A、B、C、D、E)。现有技术均采用添加稳定剂等手段提高盐酸漠己 新制剂的稳定性，但稳定剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇、吐溫或聚维酬等有机溶剂或高分子材 料虽然可W改善盐酸漠己新的溶解情况并增加其稳定性，但可能带来双硫仑反应、溶血等 安全性隐患。
[0004] 中国专利申请CN104306329A公开了一种稳定性较高的盐酸漠己新注射液，其辅料 包括酒石酸和稳定剂(甘露醇、木糖醇和山梨醇）等。该技术方案的缺点在于注射液的辅料 用量较大，存在一定程度的用药安全性问题。另外，在所述注射液的制备过程中，为了将原 辅料溶解，需将注射用水加热至60°C，运对于工业化大生产而言无疑将增加生产成本，降低 生产效益。
[0005] 雾化吸入疗法是用雾化装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其 悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到局部治疗(解疫、消炎、桂疲)及全身治疗的目的。 盐酸漠己新雾化吸入液在国外已有产品上市（日本勃林格殷格翰公司的盐酸漠己新吸入液 0.2%)，但含有径苯甲醋等防腐剂。径苯甲醋作为防腐剂，能破坏微生物的细胞膜，使细胞 内的蛋白质变性，并可抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，具有较强的抑 菌作用，但可能对人体造成危害。另外，径苯甲醋在溶液中可缓慢水解，生成毒性较强的物 质一一对径基苯甲酸，径苯甲醋还对皮肤和呼吸道有刺激作用，生产中需要注意防护。
[0006] 因此，制备处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产的吸入用盐 酸漠己新溶液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
【发明内容】
[0007] 在长期的研究过程中，申请人惊奇地发现，无需像中国专利申请CN104306329A- 样添加甘露醇等稳定剂，也无需像上市产品一样添加径苯甲醋等防腐剂，只需添加一定量 的酒石酸与丙二醇，并将pH值控制在3.0-5.0之间，即可将吸入用盐酸漠己新溶液组合物的 有关物质含量控制在极低的水平，且该溶液长期存储的稳定性也极高；而且在所述的吸入 用盐酸漠己新溶液的制备过程中，只需常溫注射用水即可。
[000引基于上述发现，申请人提供了一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其由盐酸漠己 新、酒石酸、丙二醇和注射用水组成。作为优选方案，所述吸入用盐酸漠己新溶液组合物的 制备工艺包括充氮气后分装的步骤。
[0009] 具体地，本发明提供了一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其抑值为3.0-5.0,组 成如下： 盐酸漠己新 0.4-4g， 酒石酸 0.1-4g，
[0010] 丙二醇 30-1腑貧， 注射用水 加至1000ml。
[0011] 作为优选技术方案，所述吸入用盐酸漠己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后 分装的步骤。
[0012] 更具体地，所述吸入用盐酸漠己新溶液组合物的组成如下：
[0013] 方案（1) 盐酸漠曰新 0:.4龄 酒石酸 化Ig，
[0014] 巧二廳 ；;〇g. 姓射用氷 加至1脚化边。
[001引方案（2) 盐酸漠己新' 2吕.， 酒石酸 Ig，.
[0016] 丙二酸 5牠 f 注射用水 如至1腑Oral。
[0017]方案（3) 盐酸漠己新 4g，
[001 引 酒石酸 4g， 两二醇 lOOg，
[0019] 注射用水 加至1000ml。
[0020] 优选地，本发明的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的pH值为3.5-4.5,更优选PH4.0。
[0021] 另外，本发明还设及上述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的制备方法，包括如下 步骤：
[0022] (1)将处方量的盐酸漠己新、酒石酸和丙二醇加至60-80%的注射用水中，揽拌溶 解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量；
[0023] (2)0.22WI1微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得;或充氮气，分装，12rC灭 菌15分钟，包装，即得。
[0024] 本发明设及的所述吸入用盐酸漠己新溶液的使用剂量可W根据临床医生的判断 而定。例如，每天1~3次，每次4mg。
[0025] 本发明的吸入用盐酸漠己新溶液组合物取得了如下的技术效果：
[0026] 1)本发明的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的有关物质含量可W控制在极低的水 平，且长期储存的稳定性也极高。
[0027] 2)与现有技术(上市产品）需要添加径苯甲醋等辅料相比，本发明的吸入用盐酸漠 己新溶液处方更简单，用药安全性更高。
[00%] 3)与现有技术（中国专利申请CN104306329A)相比，本发明的吸入用盐酸漠己新溶 液在制备过程中无需加热注射用水，成本更低，更适合工业化生产。
[0029] 因此，与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有突出的实质性特点和显著的 技术进步。
【具体实施方式】
[0030]
【具体实施方式】仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0031] 实施例中所用原辅料均为市购。
[0032] 实施例1本发明的吸入用盐酸漠己新溶液 [003；3]处方； 盐酸漠己新 按.斗装， 酒石藤 0.1g，.
[0034] 两二醇 30g， 练射用水 加至1㈱化油。
[0035] 制备方法：
[0036] (1)将处方量的盐酸漠己新、酒石酸和丙二醇加至60-80%的注射用水中，揽拌溶 解，用氨氧化钢调节抑为3.0，加水至全量；
[0037] (2)0.22皿微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得。
[0038] 实施例2本发明的吸入用盐酸漠己新溶液
[0039] 处方； 盐酸漠己新 2g， 酒石酸 I换
[0040] 丙二酶 5(-咕 注射用水 加至1000ml。
[0041] 制备方法：
[0042] (1)将处方量的盐酸漠己新、酒石酸和丙二醇加至60-80%的注射用水中，揽拌溶 解，用氨氧化钢调节pH为4.0，加水至全量；
[0043] (2)充氮气，分装，m°C灭菌15分钟，包装，即得。
[0044] 实施例3本发明的吸入用盐酸漠己新溶液
[0045] 处方； 盐酸漠己新 4色 酒石酸 4g，：
[0046] 丙二醇 10晦， 注射用水 加至1000ml。
[0047] 制备方法：
[004引（1)将处方量的盐酸漠己新、酒石酸和丙二醇加至60-80%的注射用水中，揽拌溶 解，用氨氧化钢调节抑为5.0，加水至全量；
[00例 （2)充氮气，分装，12rC灭菌15分钟，包装，即得。
[(K)加]对照例1参考中国专利申请CN104306329A实施例1 [0化1] 处方； 盐酸漠己新 Ig-， 酒石酸 端，
[0052]甘露醇 60g， 氨氧化钢 调节pHS.O， 注射巧水 加至1000脚1。
[0化3] 制备方法：
[0054] 将60-80%注射用水加热至60°C，按处方加入原辅料，揽拌溶解，冷却至室溫，用氨 氧化钢调节pH为2.0-5.0,加水至全量，加活性炭吸附细菌内毒素，过滤除炭，精滤，分装， 12rC灭菌15分钟，包装，即得。
[0055] 实验例吸入用盐酸漠己新溶液的质量及稳定性研究
[0056] 取实施例1-3制备的吸入用盐酸漠己新溶液W及对照例1制备的盐酸漠己新注射 液，根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察稳定性，并利用高 效液相色谱法检测有关物质的含量，结果如下：
[0化7] 表1 0天的检测结果
[0062] 可见，与中国专利申请CN104306329A实施例1 (对照例1)相比，本发明制备的吸入 用盐酸漠己新溶液(实施例1-3)在产品质量和储存稳定性方面，均无明显差异。
【主权项】
1. 一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其pH值为3.0-5.0，其组成如下： 盐酸溴己新 0.4-4g， 酒石酸 〇.丨-4g， 丙二醇 30-100g， 注射用水 加至1000ml。2. 根据权利要求1所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其制备工艺包括充氮气后分 装的步骤。3. 根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下： 盐酸溴己新 0.4g, 酒石酸 O.lg， 丙二醇 30g 注射用水 加至IQQftmL4. 根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下： 盐酸溴己新 2g， 酒石酸 l:g， 丙二醇 50g， 注射用水 加至1000ml。5. 根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下： 盐酸溴己新 4g， 酒石酸 4g， 丙二醇 lOOg， 注射用水 加至]000ml。6. 权利要求1-5任一所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤： (1) 将处方量的盐酸溴己新、酒石酸和丙二醇加至60-80%的注射用水中，搅拌溶解，调 节pH为3.0-5.0，加水至全量； (2) 0.22μπι微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得;或充氮气，分装，121°C灭菌15 分钟，包装，即得。
【专利摘要】本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液由盐酸溴己新、酒石酸、丙二醇和注射用水组成。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液具有处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产等特点。
【IPC分类】A61K47/12, A61K31/137, A61P11/10, A61K9/72, A61P11/12, A61K47/10
【公开号】CN105596318
【申请号】CN201610007797
【发明人】牛涛涛
【申请人】河北仁合益康药业有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年1月7日