包衣组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明公开了一种包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物包含至少20重量％的 聚乙締醇和基于所述聚乙締醇的重量计0.1至20重量％的包含季锭基团的水不溶性（甲基） 丙締酸醋共聚物，其中包含所述包衣组合物的具有25重量％固含量的水性分散体在22°C下 的粘度为200mPa ? S或更低。
【背景技术】
[0002] WO 2010/132204A1描述了具有增强的湿气阻挡性质的速释膜包衣组合物，其包含 聚乙締醇，具有pH依赖性溶解度的聚合物，和任选包含增塑剂和/或助滑剂。所述具有pH依 赖性溶解度的聚合物可W例如是班巧酸醋酸径丙基甲基纤维素化PMC-AS)或抓DRAGIT? LlOO-SSo
【发明内容】
[0003] 发明目的
[0004] WO 2010/132204A1描述了具有增强的湿气阻挡性质的速释膜包衣组合物。然而， 已经发现所述聚合物组合物的粘度是比较高的，运在喷涂应用中被认为是有缺点的。另外， 已经发现在包衣忍的包衣中存在具有抑依赖性溶解度的聚合物可能由于其酸性性质而不 利地影响在所述忍中酸不稳定化合物的稳定性。因此，当从WO 2010/132204A1出发时，本发 明的目的是提供一种替代的组合物，该组合物具有可影响所包括的活性成分的稳定性的改 进的粘度参数和改进的条件。
[000引所述问题如权利要求书中所要求保护的那样得到解决。
[0006] 发明详述
[0007] 包衣组合物
[000引本发明设及一种包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物包含至少20重量％的聚 乙締醇和基于所述聚乙締醇的重量计0.1至20重量％的包含季锭基团的水不溶性（甲基)丙 締酸醋共聚物，其中包含所述包衣组合物的具有25重量％ ( % (w/w))固含量的水性分散体 在22°C下的粘度为200mPa ? S或更低。
[0009] 本发明设及一种包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物可W包含至少20,至少 30,至少40,至少50,至少60,至少70,至少80重量％的聚乙締醇。所述包衣组合物可W包含 20至80，30至70，40至60重量％的聚乙締醇。
[0010] 所述包衣组合物，基于干重计，可W包含基于所述聚乙締醇的重量计0.1至20，0.2 至10,0.5至5重量％的包含季锭基团的水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物。
[0011] 所述包衣组合物可W具有粉末形式，该粉末例如具有小于1000，小于850，小于150 皿，优选在5-1000,5至小于1000,10-850,10至小于850,10-150或150至小于150皿范围内的 粒子尺寸或粒子尺寸分布。所述粉末组分的粒子尺寸或粒子尺寸分布可优选根据美国药典 化SP)，优选USP 29,方法<786〉的通过分析筛分进行粒子尺寸分布估计而进行测定。另一种 高度适合的测量方法是用于测定粒子尺寸分布的激光衍射（laser defract ion)。市售的 仪器允许在空气中测量(Malvern Co.S3.OlParticle Sizer)或者优选在液体介质中测量 (LOT Co.,Galai CIS 1)〇
[001引所述粉末可W分散在水中W给出水性分散体。
[0013] 所述包衣组合物可W具有水性分散体的形式，该水性分散体例如具有5-60，10-40 或15或40 % (重量/体积)的固含量。
[0014] 聚乙締醇和包含季锭基团的水不溶性（甲基）丙締酸醋共聚物可W合计为100% (干重）。然而，通常所述包衣组合物还可W包含另外的辅料。在运种情况下，聚乙締醇、所述 包含季锭基团的水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物和所述另外的辅料可W合计为100% (干 重)。
[001引崩解
[0016] 片剂，例如直径为5-15mm且具有基于所述片剂忍计2至8%的包衣的片剂，其用包 含本发明的包衣组合物的水性分散体包衣，在水性介质中，在30分钟或更少，20分钟或更 少，10分钟或更少，或在1至30分钟内崩解。
[0017] 另外的辅料
[0018] 所述包衣组合物还可W包含另外的辅料，其选自抗氧化剂、光亮剂、粘结剂、调味 剂、助流剂、香味剂、助滑剂、促渗剂、颜料、增塑剂、不是聚乙締醇或水不溶性（甲基)丙締酸 醋共聚物的聚合物、成孔剂或稳定剂。
[0019] 崩解
[0020] 用包含所述包衣组合物的水性分散体包衣的片剂在水性介质中，在30分钟或更 少，在20分钟或更少，在15分钟或更少，或在1至30分钟内崩解。
[0021 ] 粘度
[002引具有25重量％固含量的水性分散体在22°C下的粘度为200mPa ? S或更低， ISOmPa ? S或更低，ISOmPa ? S或更低，120mPa ? S或更低，或IOOm化? S或更低。所述粘度可 W优选在22°C下使用布氏粘度计进行测量。在所述研究中可W使用500ml玻璃烧杯和转轴 S61，并且可W在20RPM下进行所述测定。
[0023] 包含季锭基团的水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物
[0024] 在本发明意义内的水不溶性（甲基）丙締酸醋共聚物是如下聚合物，其在抑1-14 的整个范围内不溶于水或者在水中仅可溶胀。
[0025] 所述水不溶性（甲基）丙締酸醋聚合物可W由85至98重量％的自由基聚合的丙締 酸或甲基丙締酸的Cl-至C4-烷基醋和2至15重量％的在烷基基团中具有季氨基的（甲基）丙 締酸烷基醋单体组成。
[0026] 所述水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物可W由50至70重量％的甲基丙締酸甲醋、20 至40重量％的丙締酸乙醋和大于7且最高至15重量％的甲基丙締酸-2-S甲基锭乙醋氯化 物组成(E帅RMIT⑥化型）。
[0027] 所述水不溶性（甲基）丙締酸醋共聚物可W由55至75重量％的甲基丙締酸甲醋、 20-40重量％的丙締酸乙醋和2至7重量％的甲基丙締酸-2-S甲基锭乙醋氯化物组成（ E 师 RAGIT?RS型）。
[0028] 活性药物或营养物成分
[0029] 本发明的实施方案对于所有种类的活性药物或营养物成分都是可用的。优选地， 本发明的实施方案对于酸不稳定的活性药物或营养物成分是可用的。在本发明意义内的酸 不稳定的药物或营养物成分的特征可W是:其由于存在酸性组分而通过降解产生杂质。酸 不稳定的药物成分的例子是阿托伐他汀。所述酸性化合物(在其影响下，酸不稳定的药物或 营养物成分通过降解产生杂质）可W是在所述包衣中的酸性物质。在所述包衣中的酸性物 质可W是添加到所述包衣中的酸，或者可W是具有酸性或簇酸基团的膜包衣聚合物。
[0030] 活性营养物成分或营养物通常可W被定义为声称对人体健康具有医疗作用的食 物的提取物。所述营养物通常W处方剂量包含在医药形式(format),例如胶囊、片剂或粉末 中。营养物的实例是作为抗氧化剂的得自葡萄产品的白襲芦醇，可溶性膳食纤维产品，例如 用于降低高胆固醇血症的洋车前子壳，作为癌症防护剂的花挪菜(硫烧），和改善动脉健康 的大豆或S叶草(异黄酬类）。其它营养物的例子是黄酬类、抗氧化剂、得自亚麻巧的a-亚油 酸、得自金盏花花瓣的P-胡罗h素或得自浆果的花色巧。有时，表述"营养品 (]1611付日。6111：；[。日13)"作为。营养物(]111付日。6111：；[。日13)"的同义词使用。
[0031 ] 剂型
[0032] 本发明公开了一种剂型，优选可口服吸收的剂型，其包含忍和包衣，所述忍包含活 性药物或营养物成分，所述包衣得自本文中描述的包衣组合物。
[0033] 所述剂型可优选包含活性药物或营养物成分，其是酸不稳定的。
[0034] 阿托伐他汀丸剂
[0035] 所述包衣组合物的特征可W是，当用于含有阿托伐他汀丸剂的包衣时，从初始阶 段(第0天巧Ij在开放的培养皿中于40°C和75%相对湿度下胆存45天，作为内醋测量的杂质 的增加小于1000,小于500,小于250,小于200,小于150或小于100%。
[0036] 杂质的（相对)增加量是通过如下方式计算的:将得自包衣的含阿托伐他汀丸剂的 杂质的初始值从所述包衣的含阿托伐他汀丸剂在开放的培养皿中于40°C和75%相对湿度 下胆存45天后的杂质值中减去，并计算该差值相比于所述初始值(100% )的百分比。
[0037 ]所述包衣的制剂的内醋杂质可W通过HPLC或其它合适的分析方法进行测量。
[003引用途
[0039] 本发明公开了本文中描述的包衣组合物用于制备同样在本文中描述的剂型的用 途。
[0040] 方法
[0041] 本发明公开了制备如本文中描述的剂型的方法，该方法通过如下方式进行:首先 制备包含活性药物或营养物成分的忍，和随后将如本文中描述的包衣组合物施加到所述忍 上。
【具体实施方式】 [004引实施例
[0043] 具有"护的实施例是对比实施例。没有"护的实施例是本发明的实施例。
[0044] 材料和方法 [004引 PVA:聚乙締醇
[0046] Poval⑥205S:是包含聚乙締醇的市售产品。
[0047] E帅RAGIT?L lOO-55是由5〇重量％丙締酸乙醋和5〇重量％的甲基丙締酸的聚 合单元组成的共聚物。
[0048] EUDRAGIT?化30D是如下物质的30%(干物质）水性分散体：由60重量％的甲 基丙締酸甲醋、30重量％的丙締酸乙醋和10重量％的甲基丙締酸-2-=甲基锭乙醋氯化物 的聚合单元组成的共聚物。
[0049] EUDRAGI瞒)肥30D和邮dl：agit@NM 30D是如下物质的30% (干物质)水性分 散体：由30重量％丙締酸乙醋和70重量％甲基丙締酸甲醋的聚合单元组成的共聚物。
[0050] Opadry?200是包含聚乙締醇、EUDRAGIT L 100-55、碳酸氨钢、滑石、二氧化铁 和/或色料的市售产品。
[0051] Opadry⑥AMB是包含聚乙締醇、卵憐脂、滑石、二氧化铁和/或色料的市售产品。
[0052] A和B部分：
[0053] 使用布氏粘度计在22°C下测量粘度。在所述研究中使用500ml玻璃烧杯和转轴 S61，并且在20RPM下进行测定。
[0054] C 部分：
[0055] 在包衣的制剂中作为内醋测量的杂质通过HPLC进行测量。
[0056] 杂质的增加量是通过如下方式计算的：将得自包衣的含阿托伐他汀丸剂的杂质的 初始值从所述包衣的含阿托伐他汀丸剂在开放的培养皿中于40°C和75%相对湿度下胆存 45天后的杂质值中减去，并计算该差值相比于所述初始值(100%)的百分比。
[0057] 相关物质(通过HPLC):
[005引色谱条件：
[0060] 流动相A: W比例（12:21:67)混合四氨巧喃、乙腊和乙酸锭溶液。
[0061] 流动相B: W比例（12:27:61)混合四氨巧喃、乙酸锭溶液和乙腊。