局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂制剂及其使用方法
【专利说明】局部銷氨醇-I-磯酸醋受体激动剂制剂及其使用方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 依据35U.S.C. §119(6)，本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请序列号 61/890,066的优先权，该申请的公开内容W参考方式并入本文。
[0003] 引言
[0004] 神经细胞通过沿着被称作轴突的长纤维发送电信号或动作电位而通信，所述长纤 维被包裹在名为髓憐脂的脂肪绝缘物质中。多发性硬化(MS)是其中在脑和脊髓的神经轴突 周围的脂肪髓銷被破坏，导致轴突的脱髓銷和结瘤的疾病。MS影响脑和脊髓中的神经细胞 彼此通信的能力。在MS中，人体自身的免疫系统攻击并破坏髓憐脂。当髓憐脂消失时，轴突 不再能有效地传导电信号。
[000引銷氨醇-1-憐酸醋受体的调节剂已经被开发用于炎性病症和自身免疫病状的治 疗。例如，命名为芬戈莫德(又名FTY720)的2-氨基-1,3-丙二醇化合物是具有免疫抑制活性 的銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂。芬戈莫德衍生自真菌辛克莱棒束抱的多球壳菌素（又名 ISP-1)代谢物。芬戈莫德是銷氨醇的结构类似物，并在细胞中通过銷氨醇激酶憐酸化。芬戈 莫德通过在淋己结馨合淋己细胞，防止淋己细胞移动到如中枢神经系统的身体其它区域而 起作用，在所述区域处淋己细胞可W在诸如那些潜在的多发性硬化的自身免疫应答中起作 用。据认为，由于芬戈莫德可W馨合髓憐脂抗原特异性CD4T细胞和IFN-丫 1型辅助T细胞至 淋己结之中，从而减少了运些T细胞浸润到CNS(在其中它们可W随屯、所欲地损伤神经轴突 周围的髓銷）中，其对MS的治疗是有效的。
[0006] 发明概述
[0007] 提供了局部銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂制剂。透皮制剂的各方面包括一 定量的与局部递送媒介物组合的銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂，所述局部递送媒介 物如包括粘合剂层和背衬层的局部贴片。还提供了局部地递送治疗有效量的銷氨醇-1-憐 酸醋受体激动剂活性剂至受试者的方法，如，用于治疗受试者的疾病病状，诸如像多发性硬 化的免疫系统病症，如银屑病、瘦疮等的过度增殖性皮肤病学病症。还提供了包装的局部制 剂、包含此类制剂的试剂盒W及制备此类制剂的方法。
[000引附图简述
[0009] 图1提供根据本发明的一个方面的局部贴片制剂的示意图。
[0010] 图2、图3和图4提供在各种局部贴片制剂上执行的透皮通量试验的结果，其在下面 的实验部分更详细地描述。
[0011] 图5A至图7B提供在各种局部凝胶制剂上执行的透皮通量试验的结果，其在下面的 实验部分更详细地描述。
[001引发明详述
[0013]提供了局部銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂制剂。透皮制剂的各方面包括一 定量的与局部递送媒介物组合的銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂，所述局部递送媒介 物如包括粘合剂层和背衬层的局部贴片。还提供了局部地递送治疗有效量的銷氨醇-1-憐 酸醋受体激动剂活性剂至受试者的方法，如，用于治疗受试者的疾病病状，诸如像多发性硬 化的免疫系统病症，如银屑病、瘦疮等的过度增殖性皮肤病学病症。还提供了包装的局部制 剂、包含此类制剂的试剂盒W及制备此类制剂的方法。
[0014] 在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不局限于所述的特定实施方案，因 为运些实施方案理所当然地可W变化。也应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实 施方案的目的，并且不旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求限制。
[0015] 如果提供了值的范围，则应当理解，介于该范围上限与下限之间的每个居间值(直 至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出）且该所述范围内的任何其他所述值或 居间值均涵盖在所发明内。运些较小范围的上限和下限可W独立地包含于较小的范围并且 也包含在本发明内，服从所述范围内的任何明确排除的限制。如果所述范围包括限值的一 个或两个，则排除运些所包括的限值一者或两者的范围也包括在所发明内。
[0016] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明属于的领域的 普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然类似或等同于本文描述的那些的任何方法和材 料也可W在本发明的实践或测试中使用，但现在描述的是有代表性的示例性方法和材料。
[0017] 任何公布的引用是针对其在本申请日期前的公开内容，并且不应被视为承认由于 存在先前发明而使本发明无权先于本公布。此外，所提供的公布日可不同于可能需要被独 立地确认的实际公布日。
[0018] 应该注意的是，除非上下文另有明确说明，否则如本文W及在所附权利要求中所 用的，单数形式"一个(a/an)"和"该(the)"包括复数对象。还应该注意的是，权利要求可W 撰写成排除任何可选的元素。因此，该陈述旨在作为与权利要求要素的引用一起使用此类 排他性术语如"单独地V'仅"等，或使用巧定"限制的在先基础。
[0019] 在阅读本公开之后，如本领域技术人员将显而易见的是，本文描述和示出的每个 独立的实施方案具有离散的部件和功能，其在不脱离本发明的范围和精神的前提下可W容 易地与任何其它若干实施方案的功能分离或与其组合。任何引述的方法可W引述的事件的 顺序或W任何其它逻辑上可能的顺序实现。
[0020] 在进一步描述本发明中，首先将更详细地描述所述局部制剂的实施方案。此后，更 详细地描述所述方法的实施方案的各方面。接下来，更详细地描述包装制剂、试剂盒W及制 造所述透皮制剂的方法的实施方案的各方面。 巧〇引]局部制剂
[0022] 如上概括，提供了銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂的局部制剂。术语"局部的" 在本文中是指活性剂的部分皮肤和全身性治疗性递送的一者或两者。因此，局部制剂可W 是仅提供活性剂的局部递送的制剂。或者，局部制剂可W是提供活性剂的全身性递送的制 剂。局部制剂也可W是提供活性剂的局部和全身性递送的制剂。
[0023] 活性剂组分可包括一种或多种銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂。如本文所使 用的，"銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂"活性剂可W是物质的任何化合物或组合物，所述物质 结合于细胞銷氨醇-1-憐酸醋受体的一个或多个，并且可选择地通过该细胞触发应答。例 如，銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂可W是结合到銷氨醇-1-憐酸醋受体-USlP 1)、銷氨醇-1-憐酸醋受体2(S1P2)、銷氨醇-1-憐酸醋受体3(S1P3)、銷氨醇-1-憐酸醋受体4(S1P4)或銷 氨醇-1-憐酸醋受体5(S1P5)或它们任意组合的物质的化合物或组合物。"活性剂"是指物质 的一种化合物或组合物，当施用至生物体(人或动物)时，所述物质诱导所需的药理学和/或 生理学效果。在本文活性剂是局部銷氨醇-I-憐酸醋受体激动剂和其药学上可接受的盐、 碱、醋、酷胺、衍生物、多晶型物或前药。
[0024]在某些方面中，銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂是2-氨基-1,3-丙二醇化合 物，其衍生物和/或其盐。例如，銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂可W是结合至SlPl-S1P5的一个或多个的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]丙烷-1,3-二醇化合物(或其盐）。在 一个方面中，銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂是芬戈莫德或其盐。芬戈莫德游离碱具有 W下结构：
[0026] 所述活性剂可作为游离碱或盐存在于局部制剂中。当活性剂作为盐存在时，盐可 W变化。在一些情况下，该盐选自氯化物、漠化物、马来酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐、班巧酸 盐、草酸盐、憐酸盐、扁桃酸盐、己二酸盐、乙横酸盐、糞-1,5-二横酸盐、糞-1-横酸盐、糞-2-横酸盐a-天冬氨酸盐、4-乙酷氨基苯甲酸甲醋、（+ )精脑酸盐、（+ )精脑-10-横酸盐、癸酸 盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烧-1,2-二横酸盐、2-径基乙横酸盐、戊 二酸盐、〇心乳酸盐、1-径基-2-糞甲酸盐、月桂酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲横酸盐、巧樣酸 盐、苯甲酸盐或其混合物。关注的特定銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂包括但不限于： 盐酸芬戈莫德、氨漠酸芬戈莫德、马来酸芬戈莫德和富马酸芬戈莫德。同样关注的是运类试 剂的多晶型形式，如盐酸芬戈莫德的多晶型形式。在一些情况下，銷氨醇-1-憐酸醋受体激 动剂活性剂是局部制剂中唯一或仅有的活性剂。
[0027] 局部制剂是被配制用于递送銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂至例如人类受试 者的哺乳动物受试者的如角质化皮肤表面或粘膜表面的局部位置的组合物。角质化皮肤表 面是指受试者的皮肤位置，即动物体的外部覆盖物或外皮的位置。粘膜表面是指受试者中 包括如口内部、鼻子内部等的粘膜的位置。虽然制剂用于递送至运样的位置，但它们可W提 供如上述的试剂的局部和/或全身性递送。
[0028] 因为本发明的皮肤递送制剂被配制成递送到局部位置，所W它们被配制成与它们 配制用于的局部位置生理上相容。相应地，当与它们配制用于的目标角质化皮肤表面或粘 膜表面接触时，递送组合物不引起实质性的（如果有的话)生理反应(例如炎症或刺激），所 述生理反应将使得递送组合物不适合用于局部施用。
[0029] 本发明的递送组合物包含一定量的銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂，其包括 在局部递送媒介物组分中。所述递送媒介物组分指不是銷氨醇-1-憐酸醋受体激动剂活性 剂的递送组合物的那部分。
[0030] 本发明的局部制剂的递送媒介物组分可根据需要变化，其中给定的递送媒介物组 分的特定成分将取决于、至少部分地取决于所述特定组合物的属性。关注的递送组合物包 括诸如洗剂(预期用于外部施用的包含呈悬浮液或乳液形式的不溶性物质的液体，包括计 量剂量或滴剂、喷雾洗剂等)和溶液的液体制剂，如凝胶(其中分散相已与分散介质结合W 产生诸如果冻的半固体材料的胶体）、泡沫、乳膏(软固体或稠液体)和软膏（软、油性制剂） 的半固体制剂、搔剂或香膏(balm)、油、糊剂、胶棉等，W及诸如局部贴片的固体制剂。因此， 关注的递送媒介物组分包括但不限于：水包油（0/W)和油包水(W/0)型的乳液、乳制品、洗 剂、乳膏、软膏、凝胶、浆液、粉末、面膜、小袋(pack)、喷雾剂、气溶胶、棒状剂和贴片。关注的 制剂可W包括一种或多种合适的赋形剂，其中在给定制剂中可使用的赋形剂包括但不限于 中描述的那些：Loyd,V-AllenJemington = Ilie Science and Practice of Pharmacy,第21 片反，（Pharmaceutical Press ,2005);Lieberman ,H. A,Lachman,L.和Schwartz , J.B.编辑：， Pharmaceutical Dosage Forms ,1-3卷，Taylor&Francis,1990;和R. I.Mahato,Ansel' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第二片反（Taylor&Francis, 2012)，L.H.Kirc化和J.B.Bikowski ,Practical Dermatology(增刊2012年I月），第3-18页。
[0031] 在某些实施方案中所关注的是局部贴片。局部贴片是被配置成（当局部地施用至 受试者皮肤表面时）局部地或透皮地递送活性剂至受试者的局部制剂。所述制剂可包括两 层或更多层，其中两层或更多层可W包括至少一种粘合剂基质和背衬。在某些实施方案中， 当该制剂局部施用至受试者时，所述两层或多层被配置成向受试者提供治疗有效量的銷氨 醇-1-憐酸醋受体激动剂活性剂的延长递送。
[0032] 当该局部贴片施用至受试者皮肤部位时，"延长递送"是指该局部贴片被配制用于 在延长的时间段(如，多天的时间段）内向受试者提供治疗有效量的活性剂。例如，延长的时 间段可W是如下时间段:其为1天或更长（即，24小时或更长），诸如2天或更长（即，48小时或 更长），如3天或更长（即，72小时或更长），诸如4天或更长（即，96小时或更长），或5天或更长 (即120小时或更长），包括6天或更长（即144小时或更长），或7天或更长（即168小时或更 长），诸如8天或更长（即192小时或更长），或9天或更长（即216小时或更长），或10天或更长 (即240小时或更长），或14天或更长（即336小时或更长），其中在任何上述范围的一些情况 下上限是20天，诸如18天，如15天，包括14天，诸如12天，如10天或9天，如7天。在一些情况 下，延长的时间段为2至8天，诸如2至7天，如3至7天。"治疗有效量"是指所述制剂当在其施 用的预期时间（如施用的7天时间内）内施用至受试者的皮肤部位时提供活性剂的全身性 量，所述全身性量提供所需的治疗活性，如至少缓解被治疗的疾病的一种或多种症状。
[0033] 在某些实施方案中，所述制剂提供在延长的时间段(如，如上所述延长的时间段） 内递送0.000 Img/天或更大的目标剂量的活性剂，如在延长的时间段内递送0.00 Img/天或 更大，在延长的时间段内0.005mg/天或更大，在延长的时间段内0.0 lmg/天或更大，在延长 的时间段内〇.〇5mg/天或更大，在延长的时间段内0.1 mg/天或更大，在延长的时间段内 0.25mg/天或更大，包括在延长的时间段内0.5mg/天或更大，诸如在延长的时间段内1.5mg/ 天或更大，或在延长的时间段内2mg/天或更大，或在延长的时间段内2.5mg/天或更大，或在 延长的时间段内3mg/天或更大，或在延长的时间段内3.5mg/天或更大，或在延长的时间段 内4mg/天或更大，或在延长的时间段内4.5mg/天或更大，或在延长的时间段内5mg/天或更 大，或在延长的时间段内5.5mg/天或更大，或在延长的时间段内6mg/天或更大，或在延长的 时间段内6.5mg/天或更大，或在延长的时间段内7mg/天或更大，或在延长的时间段内 7.5mg/天或更大，或在延长的时间段内Smg/天或更大，或在延长的时间段内8.5mg/天或更 大，或在延长的时间段内9mg/天或更大，或在延长的时间段内9.5mg/天或更大，或在延长的 时间段内IOmg/天或