用于治疗化学敏感性或化学耐药性肿瘤的Dendrogenin A和抗肿瘤剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及治疗癌症。
[0002] 更具体地，本发明设及包含5a-径基-6b-[ 2- (IH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒化it-of-parts)在治疗癌症中的用途。
[0003] 此外，本发明设及5a-径基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或其 药学可接受盐在治疗化学耐药性癌症中的用途。
【背景技术】
[0004] 癌症管理包括外科手术、放疗和化疗，其可W单独或组合、同时或顺次使用。
[000引化疗使用作为预防或抑制肿瘤成熟和增殖的药物的抗肿瘤剂。抗肿瘤剂通过有效 祀向快速分裂的细胞起作用。由于抗肿瘤剂影响细胞分裂，具有高生长比率的肿瘤(例如急 性髓性白血病和侵袭性淋己瘤，包括霍奇金病)对化疗更敏感，因为较大比例的祀细胞在任 何时候都在进行细胞分裂。具有较缓生长速率的恶性肿瘤例如慢性淋己瘤，倾向于对化疗 的反应适度得多。
[0006] 然而，在化疗治疗期间化学耐药性的发展是永恒的问题。例如，急性髓性白血病 (AML)的常规治疗包括组合施用阿糖胞巧和蔥环类药物例如柔红霉素。5年总存活率在年轻 成人中为40 %和在年长患者中为约10 %。响应速率随年龄显著变化，大于60岁的患者中从 40%至55%，大于70岁的患者中从24%至33%。运对于具有不利的细胞遗传学图谱的年长 者甚至更糟，随着增长的年龄和恶化，在治疗后30天内的死亡为10%-50%。此外，运些分子 的使用限制还归因于副作用，尤其是出现慢性屯、脏毒性(与蔥环类药物有关）。超过60岁的 患者中密集化疗相关的毒性死亡率是10-20%。
[0007] 根据常规方案的风险-效益曲线，仅30%患有新诊断的AML的年长患者接受抗肿瘤 化疗。在过去的几十年中，对于患有AML的年轻患者仅具有中等的结果改进，但对于大于60 岁的成人（患有AML的大部分患者)没有改进。该数据强调需要减少抗肿瘤剂的剂量方案W 治疗化学敏感性肿瘤并绕过化学耐药性肿瘤对抗肿瘤剂的耐药性的新的组合方法。
[0008] 必须克服两个主要问题W实现运些目标:1)化学耐药性;2)抗肿瘤药的内在毒性。
[0009] 已经提出各种假说来解释化学耐药性的现象。所述假说包括药物跨越质膜的输送 改变、遗传响应、DNA修复增强、祀分子改变、通向祀细胞、新陈代谢效应和生长因子。最近， 已经鉴定了将化疗药物从细胞内部主动移动到细胞外部的癌细胞表面上的小累。目前正在 进行对P-糖蛋白和其他运种化疗射流累的研究。已经发现抑制P-糖蛋白功能的药物能增强 化疗的功效。然而，该方法在临床评估期间失败。化Olitz巧等，Blood 2010;Burnett AK 等，Br J Hematol 2009)。
[0010] 迫切需要开发新的治疗方案W克服肿瘤的化学耐药性或增加肿瘤对抗肿瘤药的 敏感性。
[0011] 药学活性化合物5a-径基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇W名称 Demlrogenin A所知。其结构式巧日下：
[0014] Den化Ogenin A公开于W003/89449和de Medina等（J.Med.Qiem. ,2009and 化 1:ure Commun.2013)，已经显示其诱导各种肿瘤细胞系的细胞死亡。
[001引Dendrogenin A是在哺乳动物中鉴定的第一个内源性酱体生物碱。确定 Den化Ogenin A酶促形成于哺乳动物组织提取液中且是胆固醇环氧水解酶的选择性抑制剂 (de Medina 等，Nature Communications, 2013) aDen 化 Ogenin A 诱导肿瘤细胞分化和免疫 细胞浸润。Demlrogenin A的性质及其在肿瘤中的水平降低表明其保持细胞完整和分化的 生理功能。
[0016] 令人惊讶地，本发明人已经发现，Demlrogenin A能够恢复对抗肿瘤剂具有化学耐 药性的肿瘤的敏感性或增加抗肿瘤剂对肿瘤的效果，运反过来允许降低针对化学敏感性肿 瘤的抗肿瘤剂的有效细胞毒性剂量。
[0017] 发明简述
[0018] 本发明的目的是包含5a-径基-6b-[ 2-( IH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或 其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒在治疗癌症中的用途。
[0019] 在一个实施方式中，癌症是腺泡腺癌、腺泡癌、肢端雀斑样捷黑素瘤、光线性角化 病、腺癌、腺样囊性癌、腺鱗癌、附件癌、肾上腺剩余肿瘤、肾上腺皮质癌、醒固酬分泌癌、腺 泡状软组织肉瘤、无黑色素性黑素瘤、无黑色素性甲状腺癌、血管肉瘤、大汗腺癌、阿什肯肿 瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、肛管基底细胞样癌、基底鱗状细胞癌、胆管癌、骨癌、骨髓癌、 葡萄样肉瘤、脑癌、乳腺癌、细支气管肺泡癌、支气管腺癌、支气管癌、多形性腺瘤癌、宫颈 癌、绿色瘤、肝小胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脉络丛癌、透明细胞性腺癌、结肠癌、结肠直 肠癌、粉刺状癌、产生考的索的癌、柱状细胞癌、去分化脂肪肉瘤、前列腺导管腺癌、导管癌、 原位导管癌、十二指肠癌、分泌腺癌、胚胎性癌、子宫内膜癌、子宫内膜间质癌、上皮样肉瘤、 食管癌、尤文氏肉瘤、外植体癌、纤维母细胞性肉瘤、纤维癌、纤维层状癌、纤维肉瘤、滤泡性 甲状腺癌、胆囊癌、胃腺癌、巨细胞癌、巨细胞肉瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母 细胞瘤、颗粒细胞癌、头颈癌、血管瘤、血管肉瘤、肝胚细胞瘤、肝细胞癌、何氏细胞癌、回肠 癌、浸润性小叶癌、炎性乳癌、导管内癌、表皮内癌、空肠癌、卡波西氏肉瘤、克鲁肯伯格氏 瘤、库利奇茨基细胞癌、枯氏细胞肉瘤、大细胞癌、喉癌、恶性雀斑样捷性黑素瘤、脂肪肉瘤、 肝癌、小叶癌、原位小叶癌、肺癌、淋己上皮瘤、淋己上皮瘤、淋己肉瘤、恶性黑色素瘤、髓样 癌、甲状腺髓样癌、成髓细胞瘤、脑膜癌、梅克尔细胞癌、微乳头状癌、混合细胞肉瘤、粘液 癌、粘液表皮样癌、粘膜黑素瘤、粘液样脂肪肉瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、肾母细胞癌、神经母细 胞瘤、结节性黑素瘤、非透明细胞肾癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、眼黑素瘤、口腔癌、骨样 癌、骨肉瘤、卵巢癌、佩吉特氏癌、膜腺癌、膜母细胞瘤、乳头状腺癌、乳头状癌、乳头状甲状 腺癌、骨盆癌、壶腹周围癌、叶状肿瘤、垂体癌、多形性脂肪肉瘤、胸膜肺胚细胞瘤、原发性骨 内癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、圆形细胞脂肪肉瘤、癒痕 癌、血吸虫病性膀脫癌、施奈德氏癌、皮脂腺癌、印戒细胞癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小细胞骨 肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞癌、梭形细胞肉瘤、鱗状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑素瘤、滑膜 肉瘤、毛细管扩张性肉瘤、端管癌、阴囊癌、甲状腺癌、转移细胞癌、管状癌、致癌性黑素瘤、 未分化性癌、厮尿管腺癌、膀脫癌、子宫癌、子宫体癌、葡萄膜黑色素瘤、肛口癌、cerrucous 癌、绒毛状癌、高分化脂肪肉瘤、维尔姆氏肿瘤或卵黄囊瘤。
[0020] 在一个实施方式中，本发明成套试剂盒用于治疗患有肿瘤的患者的癌症，当不与 5a-径基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或其药学可接受盐组合向所述患 者施用时，所述肿瘤对所述抗肿瘤剂是化学耐药的。
[0021] 在另一个实施方式中，本发明成套试剂盒用于治疗患有对所述抗肿瘤剂化学耐药 的肿瘤的患者的癌症，向所述患者施用的与5a-径基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆 酱烧-3b-醇或其药学可接受盐组合的抗肿瘤剂的剂量低于当不与5a-径基-6b-[2-(lH-咪 挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或其药学可接受盐组合向所述患者施用时抗肿瘤剂的剂 量。
[0022] 在一个更具体的实施方式中，癌症是血液系统癌症或血癌，例如白血病，尤其是急 性髓性白血病或急性淋己细胞性白血病;淋己瘤，尤其是非霍奇金氏淋己瘤或多发性骨髓 瘤。
[0023] 在一个实施方式中，抗肿瘤剂是破坏DNA的试剂例如喜树碱、伊立替康、拓扑替康、 安叮晚、依托泊巧、憐酸依托泊巧、替尼泊巧、顺销、卡销、奥沙利销、环憐酷胺、苯下酸氮芥、 氮芥、白消安、苏消安或嚷替派;抗肿瘤抗生素例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依达比星、 米托蔥酿、戊柔比星、放线菌素 D、丝裂霉素、博来霉素或普卡霉素;抗代谢物例如5-氣尿喀 晚、阿糖胞巧、氣达拉滨或氨甲噪岭;抗有丝分裂剂例如紫杉醇、多締紫杉醇、长春花碱、长 春新碱、去乙酷长春酷胺或长春瑞滨;或混杂的抗肿瘤剂例如棚替佐米、全反式维甲酸或= 氧化二神;或其组合产品。
[0024] 在一个实施方式中，抗肿瘤剂是柔红霉素与阿糖胞巧的组合。
[0025] 在一个实施方式中，抗肿瘤剂是氣尿喀晚与顺销的组合。
[0026] 在一个实施方式中，抗肿瘤剂是=氧化二神与全反式维甲酸的组合。
[0027] 在一个实施方式中，5a-径基-6b-[ 2- (IH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或 其药学可接受盐和抗肿瘤剂同时施用。
[0028] 在一个实施方式中，5a-径基-6b-[ 2- (IH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇或 其药学可接受盐和抗肿瘤剂顺次施用。
[0029] 本发明的另一个目的是5a-径基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]胆酱烧-3b-醇 或其药学可接受盐在治疗化学耐药性癌症中的用途。
[0030] 在一个实施方式中，所述癌症对柔红霉素、阿糖胞巧、氣尿喀晚、顺销、全反式维甲 酸、=氧化二神、棚替佐米或其组合化学耐药。
【附图说明】
[0031] 附图中，使用W下缩写：
[0032] MTT =漠化嚷挫蓝四氮挫
[0033] Conc.=浓度
[0034] DNR或Dauno =柔红霉素 [003引 Arac =阿糖胞巧
[0036] 5-即=5-氣尿喀晚
[0037] Ci SP =顺销
[0038] DDA = Dendrogenin A
[0039] bort.=棚替佐米
[0040] ATO = S 氧化二神 [0041 ] ATRA =全反式维甲酸
[0042] 图1是显示柔红霉素对癌细胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的细胞存活率的影响的 曲线图。
[0043] 图2是显示阿糖胞巧对癌细胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的细胞存活率的影响的 曲线图。
[0044] 图3是显示5-氣尿喀晚对癌细胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的细胞存活率的影响 的曲线图。
[0045] 图4是显示顺销对癌细胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的细胞存活率的影响的曲线 图。
[0046] 图5是显示DerKlrogenin A对癌细胞系MV4-11、KG1、KGla和HL60的细胞存活率的影 响的曲线图。
[0047] 图6A是显示化学耐药性癌细胞系KGla中Den化Ogenin A和阿糖胞巧组合的细胞死 亡诱导的柱状图。
[004引图6B是显示化学耐药性癌细胞系KGla中Den化Ogenin A和柔红霉素组合的细胞死 亡诱导的柱状图。
[0049] 图7A是显示药物敏感性癌细胞系KGl中Demlrogenin A和阿糖胞巧组合的细胞死 亡诱导