缓释纽兰格林治疗心力衰竭的制作方法
【专利说明】缓釋纽兰格林治疗心力衰竭
[0001 ]本发明要求享有美国临时专利US61/826433 (申请日2013.05.22)的优先权，该专 利的所有内容通过引用合并于此。上述临时专利包含一个序列表，该序列表WAscn格式经 电子提交，并通过引用全部合并于此。
技术领域
[0002] -般来说，本发明设及通过缓释纽兰格林预防、治疗或延迟各种屯、血管疾病或失 常尤其是屯、力衰竭的组份和方法。特别地，本发明设及用一个累对哺乳动物皮下输注纽兰 格林。
[0003] 发明背景
[0004] 在美国，大约有5百万人患有屯、衰，并且每年新增病人在55万W上。目前治疗屯、衰 的药物主要集中于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，运些血管舒张剂引起血管扩张、降低血 压并减少屯、脏负荷。虽然使用ACE抑制剂后死亡率的百分数下降是具有统计学差异的，但实 际的死亡率仅平均下降3%-4%，并且还有一些潜在的副作用。其他预防或治疗屯、衰的选择 亦有相应的局限。比如，屯、脏移植显然比药物治疗更昂贵且更具侵入性，并且还进一步受有 无供体屯、脏的限制。使用机械装置，比如双屯、室屯、脏起搏器，同样具有侵入性并且比较昂 贵。因此，由于当前治疗手段的不足，人们需要有新的治疗方法。
[0005] -种很有前途的新的治疗手段设及给屯、衰患者或有屯、衰风险的患者施用纽兰格 林(此后称为"NRG")dNRGs属于表皮生长因子样巧GF-Uke)家族，是一类结构上相似的生长 分化因子，包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4及其异构体。NRGs设及一系列生物学反应:刺激乳腺 癌细胞分化和分泌乳汁蛋白；诱导神经崎细胞分化成Schwann细胞;刺激骨骼肌细胞合成乙 酷胆碱受体;并且促进屯、肌细胞成活和DNA合成。用纽兰格林基因严重缺陷的纯合子小鼠胚 胎做活体研究证明纽兰格林对于屯、脏和神经发育是必须的。
[0006] NRGs与EFG受体家族的成员结合，该受体家族包括EGFR、ErbB2、ErbB3和化bB4,其 中每一个受体在多种细胞功能中都发挥重要的作用，包括细胞生长、分化和存活。它们都是 蛋白酪氨酸激酶受体，由一个胞外配体结合域、跨膜激酶域和胞浆的酪氨酸激酶结构域组 成。NRG结合至化bB3或化bB4的细胞外结构域后，能够诱导构象改变从而引起化bB3、化bB4 和化bB2之间形成异二聚体，或者化bB4自身形成同源二聚体，运样就会导致受体细胞内C-末端结构域的憐酸化。然后憐酸化的胞内结构域与细胞内其他的信号蛋白结合，活化相应 的下游AKT或ERK信号传导途径，并诱导一系列的细胞反应，比如刺激或抑制细胞增殖、细胞 分化、细胞调亡、细胞迁移或细胞粘附。在运些受体中，ErbB2和化bB4主要在屯、脏表达。
[0007] 已有研究表明NRG-I的EGF类似区，约50至64个氨基酸，足W结合并活化运些受体。 W前的研究表明纽兰格林-ie(NRG-ie)能W高亲和力直接结合化bB3和化bB4。孤儿受体 ErbB2能与化bB3或化bB4形成异源二聚体并且其亲和力比化bB3或化bB4同源二聚体要高。 神经发育的研究结果提示交感神经系统的形成需要完整的NRG-ie、ErbB2和化bB3信号传导 系统。祀向破坏NRG-10、或化bB2或化bB4后由于屯、脏发育缺陷而导致胚胎致死。最近的研究 也突显了 NRG-ie、ErbB2和化bB4在屯、血管发育W及维持成年正常屯、脏功能方面具有重要作 用。研究表明NRG-ie能增强成年屯、肌细胞的肌小节的组织结构。通过静脉输注缓释纽兰格 林能显著改善或防止不同屯、衰动物模型和临床试验病人的屯、肌功能的恶化。运些效应使得 NRG-I有望成为一种治疗屯、衰的先导化合物。然而使病人连续多天在医院静脉输注纽兰格 林在某种程度上不方便并且花费昂贵。因此有必要发展一种有效便捷的使用纽兰格林的方 法来预防、治疗或延迟屯、血管疾病，特别是屯、衰。
[000引发明概述
[0009]发明人已发现，相比于经非缓释方法施用NRG，通过静脉输注缓释纽兰格林(NRG) 能够显著提高NRG治疗屯、衰的效果，并且具有减少副作用的优点。本发明进一步提供了对哺 乳动物尤其是人皮下输注缓释纽兰格林用于预防、治疗或延迟各种屯、血管疾病或失常尤其 是屯、力衰竭的组份和方法。特别的，本发明设及使用一个便携的微型累皮下输注缓释NRG来 预防、治疗或延迟各种屯、血管疾病或失常尤其是屯、力衰竭的组份和方法。
[0010]申请人已发现NRG能够增强屯、肌细胞分化和肌原纤维节、细胞骨架的组织结构W 及细胞粘附。申请人也发现，在不同的屯、衰动物模型和临床试验中通过静脉输注NRG能够显 著提高或防御屯、肌功能退化。本发明的保护范围包括纽兰格林，纽兰格林多肤，纽兰格林衍 生物，或具有纽兰格林类似活性的组合物。
[0011] 因此，本发明的一方面，提供了一种预防、治疗或延迟各种屯、血管疾病或失常尤其 是屯、衰的方法，该方法包括为有需要的哺乳动物缓释纽兰格林。在一些实施例中，对哺乳动 物缓释纽兰格林能够减少左室舒张末期容积化VEDV)或左室收缩末期容积化VESV)。在另一 实施例中，对哺乳动物缓释纽兰格林能够延长六分钟行走距离和提高生活质量。在另一实 施例中，对哺乳动物缓释纽兰格林能够减少副作用。在一些实施例中，对哺乳动物缓释纽兰 格林包含使用一个微型累。在一些实施例中，对哺乳动物缓释纽兰格林通过皮下输注给药。
[0012] 本发明的另一方面，提供了一种用于预防、治疗或延迟各种屯、血管疾病或失常尤 其是屯、衰的NRG缓释组合物或剂型。在某一实施例中，使用该NRG缓释组合物或剂型能够增 强哺乳动物左屯、室的EF值。在另一实施例中，使用该NRG缓释组合物或剂型能够减少左室舒 张末期容积化VEDV)或左室收缩末期容积化VESV)。在另一实施例中，使用该NRG缓释组合物 或剂型能够延长六分钟行走距离和提高生活质量。在另一实施例中，使用该NRG缓释组合物 或剂型能够减少副作用。在一些实施例中，该NRG缓释组合物或剂型通过使用一个累，例如 注射累，经皮下输注给药。在一些实施例中，注射累是微型累。在进一步的实施例中，微型累 是一个膜岛素累。
[0013] 本发明的另一方面，提供了缓释纽兰格林用于预防、治疗或延迟各种屯、血管疾病 或失常尤其是屯、衰的有效剂量和/或有效剂量范围。在一些实施例中，纽兰格林通过皮下输 注给药。在一些实施例中，有效剂量是0.化g/kg。在一些实施例中，纽兰格林的有效剂量为 1.2iig/kg。在一些实施例中，纽兰格林的有效剂量为2.化g/kg。在一些实施例中，纽兰格林 的有效剂量范围为0.3-3.化g/kg。在一些实施例中，纽兰格林的有效剂量范围为1.2-2.化 g/kg。
[0014] 本发明的另一方面，提供了一个药盒，该药盒包含纽兰格林组合物或剂型和一个 便携微型累。在一些实施例中，药盒进一步包含一个说明书，用于说明如何使用药盒来预 防、治疗或延迟哺乳动物屯、衰。在一些实施例中，便携微型累是一个膜岛素累。
[0015] 附图简述
[0016]图I:基线和第30天的LVEF%结果。
[0017]图2:与基线值相比第30天的LVEF%绝对值变化。
[001引图3:基线和第30天的LVEDV结果。
[0019] 图4:与基线值相比第30天的LVEDV绝对值变化。
[0020] 图5:基线和第30天的LVESV结果。
[0021] 图6:与基线值相比第30天的LVESV绝对值变化。
[0022] 图7:与基线值相比第30天的增长的行走距离结果
[0023] 图8:与基线值相比第30天的行走后呼吸困难结果
[0024] 图9:与基线值相比第30天的行走后疲劳结果
[0025] 图10:与基线值相比第30天的生活质量分数改变
[0026] 图11:基线和第30天的NYHA分类百分比
[0027] 发明详述 [002引 A.定义
[0029] 为了充分公开而不是为了限定，本发明W下的详述部分分为若干部分。所有在此 提到的公开出版物通过引用完整的整合在此，公开和描述该出版物中引用的方法和/或材 料。
[0030] 定义
[0031] 除另有定义，此处使用的所有科技术语与本发明所属技术领域的普通技术人员理 解含义相同。此处提及的所有专利文献、专利申请文献、公开的专利文献和其它出版物均作 为参考整合于此。如本节阐述的定义与上述参考文献所述的定义不一致或相反时，W本节 阐述的定义为准。
[0032] 除非在上下文中明确表明，此处所用的单数形式"一个"、"一种"和"该"指"至少一 个"或"一个或多余一个"。
[0033] 术语"约"，特别是设及一个给定的量，是指正负偏差在10% W内的量。
[0034] 除非在上下文中明确表明，否则本说明书及其所附权利要求书中，所用的单数形 式''一个"、''一种"和''该"包括相应的复数参考，并与''至少一个"或''一个或多余一个"可互 换使用。
[0035] 此处所用"神经调节蛋白"或"neuregul in"或"NRG"是指能够结合并激活化bB2、 ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的蛋白或多肤，包括但不限于所有神经调节蛋白的异 构体、神经调节蛋白的EGF类似区、包含神