含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK)共有13个成员，都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家 族，依赖与细胞周期蛋白（cyclin)的结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成以及调控 细胞转录等关键功能。
[0003] CDKs在所有细胞包括健康和肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，广谱的 CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性 太高，而小了又没有药效。所以选择性地抑制部分CDK就变得格外重要。当然因为大部分 CDK亚型具有相对近似的化学结构，如何提高CDK抑制剂的选择性又是另外一个挑战。
[0004] ⑶K4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：①⑶K4/6的抑制剂不表现出"泛-⑶K抑制 剂"的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；②细胞cyclin D水平升高或者P161NK4a失活， 能够增加细胞对药物的敏感性，肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上 增加了药物的靶向性。
[0005] 式I化合物是一种靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性 激酶4和6 (CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌 细胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位点磷酸化，IC50分别为66nM和63nM。
[0006] 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓 慢。据国际癌症研究中心公布的数据显示，2012年全球约有167万新发病例，占所有癌症的 25%。美国国家癌症中心流行病学调查和最终结果（SEER)统计，2013年美国估计性乳腺癌 发病率为123. 8/10万人，2005~2009年亚裔人群女性乳腺癌发病率为94. 5/10万人；我 国无官方数据，据估计我国有60%~70%的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，推算 我国雌激素受体阳性乳腺癌2005~2009年发病率为56. 7~66. 15/10万人。Thomson预 测，本品上市后销售额将大幅上升，2019年销售额将达20. 27亿美元。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌 嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及盐的药物制剂及其制备方 法。本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
[0008] 药物组合物，其包括式I化合物或其盐，以及药学上可接受的赋形剂作为载体，所 述盐型包括盐酸盐、羟乙基磺酸盐。
[0009]
[0010] 优选的，所述的化合物粒度< 200 μ m。
[0011] 优选的，式I化合物占所述组合物重量的10%~80%。
[0012] 优选的，所述组合物包括式I化合物或其盐及赋形剂，所述赋形剂包括崩解剂、稀 释剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂中一种或多种，优选的，各组分重量比如下：
[0013] 化合物或其盐 10~80% 崩解剂 1~25% 稀释剂 10~60% 润滑剂 0.1-5.0% 表面活性剂 0~5.0% 粘合剂 1~20%
[0014] 任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各 组分的重量百分比之和为1〇〇%。
[0015] 优选的，所述的药物制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：
[0016] 化合物或其盐 20~75% 崩解剂 3~15%
[0017] 稀释剂 15~60% 润滑剂 0.1~3.5% 粘合剂 2~20% 表面活性剂 0~5.0%
[0018] 任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各 组分的重量百分比之和为1〇〇%。
[0019] 优选的，所述稀释剂选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种，更优选的，所述稀 释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的至少一种，其总用量为15~50%。
[0020] 优选的，所述粘合剂为纤维素衍生物和聚维酮类中的至少一种，更优选的，所述粘 合剂选自聚维酮或羟丙纤维素中的至少一种，其总用量为2~15%。
[0021] 优选的，所述崩解剂为纤维素类衍生物和淀粉衍生物中的至少一种，更优选的，所 述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，其总用量为 1 ~15%〇
[0022] 优选的，所述润滑剂为硬脂酸盐，更优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁，其用量为 0· 1 ~2. 5%〇
[0023] 优选的，所述表面活性剂为离子型或非离子型表面活性剂，更优选的，其用量为 0 ~3. 0%〇
[0024] 所述制备工艺包括湿法制粒、干法制粒、直接混合等工艺，所述剂型包括片剂、胶 囊。
[0025] 优选的，所述组合物是通过湿法制粒完成的，所述方法包括以下步骤：
[0026] (1)在湿法混合制粒机中预混合式I化合物或其盐和包括粘合剂在内的大多数赋 形剂，获得预混合物；
[0027] (2)添加制粒液体，优选的，所述制粒液体为水，将步骤（1)的预混合物制粒；
[0028] (3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤（2)的颗粒；
[0029] (4)任选的，干燥筛分步骤（2)的干燥的颗粒；
[0030] (5)混合步骤（4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
[0031] (6)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤（5)的混合物，制备胶囊剂；
[0032] (7)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤（5)的混合物，将其压片，从而 制得片芯；
[0033] (8)任选的，用膜包衣对步骤（7)的片芯进行薄膜包衣。
[0034] 优选的，所述组合物是通过干法制粒完成的，所述方法包括以下步骤：
[0035] (1)在料斗混合机中混合所述式I化合物或其盐和包括粘合剂在内的大多数赋形 剂，获得预混合物；
[0036] (2)在合适的滚筒压制机中压实步骤（1)的混合物；
[0037] (3)通过合适的研磨或筛分步骤，将步骤（2)期间获得的带状物碎成颗粒；
[0038] (4)任选的，在混合机中混合步骤（3)和剩余赋形剂，获得最终混合物；
[0039] (5)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤（4)的混合物，制备胶囊剂；
[0040] (6)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤（4)的混合物，将其压片，从而 制得片芯；
[0041] (7)任选的，用膜包衣对步骤（6)的片芯进行薄膜包衣。
[0042] 本发明提供了一种稳定的，适合医药应用的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲 基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及盐的药物制 剂，该药物制剂具有优异的溶出行为，符合临床应用需求，能够使活性成分实现良好的体内 生物利用度。
【具体实施方式】
[0043] 下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于 说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0044] 实施例1
[0045] 1. 1单位处方组成
[0046]
[0048] 注："/"代表未添加。
[0049] 1. 2 制备
[0050] 将上述1000片处方量式I化合物和除硬脂酸镁外其他赋形剂投入料斗混合机混 匀，加润湿剂润湿制粒，45°C流化床干燥lOmin，1. 0mm筛整粒，加硬脂酸镁总混lOm