一种多功能微孔止血粉及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多功能微孔止血粉及其制备方法，属于天然生物医用材料领域。
【背景技术】
[0002] 随着医学基础理论和外科技术以及设备的快速发展，使手术范围和种类不断扩 大。出血是外科手术中常见的问题，过量的出血甚至可以危及生命，而输血不仅存在着成本 高、血源不足等问题，还具有感染丙型肝炎或HIV等血液疾病的风险。因此，如何快速有效的 止血对于提高手术的成功率，减少患者就医成本以及缓解血源供应不足等具有重要意义。 然而传统的止血方法如压迫、结扎、缝合、电烙等，已经远远不能满足越来越复杂、精细的手 术，以及医患对安全性和有效性越来越高的要求。
[0003] 随着生物医用材料研究和应用的逐步深入，各种新型的生物止血材料也应运而 生。如明胶类、氧化纤维素、多聚糖类和胶原类等止血材料已经在不同的外科领域被医生所 应用。氧化纤维素类材料降解产物为酸性，会引起创面的炎症反应；明胶类一种异物可能增 加伤口的感染率，尤其是污染伤口；胶原类材料为动物源性止血材料，具有传播动物源疾病 的风险，欧美地区对牛源性的医疗器械进行了严格的限制。
[0004] 理想的术中止血材料要求其止血速度快、可吸收或可代谢、非人源性及动物源性、 无免疫反应、无毒副作用、无术中术后并发症等。而多糖止血材料，如淀粉和壳聚糖及其衍 生物类止血材料，生物相容性好，无毒、无刺激，无过敏反应。因此最近几年，多糖类材料迅 速发展，在止血领域及其他生物医用领域的研究和应用也越来越广。
[0005] 淀粉类止血材料，尤其是淀粉止血粉，因其所用原料为纯植物性来源、可再生、可 降解、生物相容性好，因此在止血领域有着广泛的应用。目前市场上的淀粉止血粉，如 Arista?六!1、？61^1〇1:、他61]1〇〇6『1￥、欣速聆等，止血机理单一，仅依靠淀粉微球吸收水分、浓 缩血液形成凝血块封堵毛细血管，从而起到止血的效果，不具备生物止血活性，因此对材料 的粘附性、吸液性能以及材料吸水后形成凝胶的立体结构有较高的要求。对于渗血或渗出 液较多的创面，上述止血粉不能直接使用，止血效果不理想，临床使用前医务人员需要借助 其他材料充分清除创面多余的血液或水分;且常在使用时因渗出液较多而使止血粉失效， 需追加止血粉，这无疑给医务人员的手术带来了诸多不便，也增加了患者的就医成本。
[0006] CN201410621755.3中公开了一种医用止血多聚糖淀粉微球及其制备方法，该方法 采用环氧氯丙烷化学交联的方法制备淀粉微球。现有的专利和文献中，淀粉微球的制备方 法多为化学交联。化学交联法制备的淀粉微球结构稳定性较好，但是使用的交联剂如表氯 醇、环氧氯丙烷、戊二醛、甲醛等，会对制造者、环境以及患者造成安全隐患。 CN200710141944.0中公开一种变性淀粉可吸收止血材料及其制备方法，CN200810032631.6 公共了一种生物相容性止血、防黏连、促愈合、外科封闭的变性淀粉材料，这两个专利所述 内容的大致相同，为同一申请人或发明人。专利以各种变性淀粉为原料，以水为粘结剂，通 过喷雾造粒法制备淀粉微球。该方法绿色环保、安全性高，但是淀粉微球结构稳定性差，随 着水分的挥发，微球会崩散成粉末，止血过程中易出现胶包粉现象，吸液性能急剧降低，甚 至容易吸湿抱团，止血效果大大减弱。
[0007] 羧甲基壳聚糖因其具有生物相容性好、粘附性好、抗菌消炎、促进伤口愈合等优 点，因此在临床具有广泛的应用，目前包括壳聚糖基可吸收止血非织布、外科手术用防粘连 液等近10款3类医疗器械产品获得CFDA批准上市。羧甲基壳聚糖中的氨基带正电，可以与表 面带负电的血细胞结合，促进血细胞的迅速粘附和聚集，另外羧甲基壳聚糖吸液后能够形 成一层凝胶膜均匀粘附在创伤组织表面，从而发挥全面的止血功能。
[0008] 将变性淀粉和羧甲基壳聚糖进行复配，不仅提高了淀粉止血粉的止血效果，同时 还具有抗菌消炎、粘附性好、促进伤口愈合等诸多生物活性功能。CN200910016401.5中公开 了一种医用复合微孔多聚糖及其用途。该方法以化学交联的方法制备淀粉和羧甲基壳聚糖 的复合微球，同样存在交联剂残留带来的风险。其所用交联剂醛类和环氧氯丙烷可与羧甲 基壳聚糖中的氨基可发生副反应，降低了羧甲基壳聚糖在止血和抗菌消炎等方面的生物活 性。专利中利用交联法制成的复合微孔多聚糖颗粒孔隙率低，吸液效果有限，仅适用于渗血 性或弥漫性出血的创面，不适用于出血量较大的创面。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种多功能微孔止血粉及其制备方法，该方法采用离子交联 和微波处理的双重交联方法，保留了羧甲基壳聚糖中氨基的生物活性，微波处理可进一步 提高多糖颗粒结构的稳定性，从而提高止血粉的吸液速度显著优化止血效果，同时也有利 于降低初始污染菌水平从而降低灭菌剂量;此外通过添加致孔剂进行致孔的方法，制备得 到的止血粉的表面和内部均具有大量的微孔结构，使其具备相对更大的比表面积，增强三 维空间的分子筛功能，提升吸液能力，大大提高止血速度。
[0010] 本发明提供的一种止血粉的制备方法，它包括如下步骤：
[0011] (1)将淀粉与水混合，经溶解后制备得到淀粉溶液或经溶胀后制备得到淀粉糊液；
[0012] (2)将羧甲基壳聚糖与水混合，经过滤除去不溶物后制备得到羧甲基壳聚糖溶液；
[0013] (3)将步骤(1)中所述淀粉溶液或所述淀粉糊液与步骤(2)所述羧甲基壳聚糖溶液 混合，得到共混溶液；
[0014] (4)将致孔剂分散在步骤(3)中所述的共混溶液，得到共混分散液；
[0015] (5)在搅拌条件下，将离子交联剂逐滴加入步骤(4)中所述的共混分散液中，将得 到的混合体系与分散剂和乳化剂混合，经交联反应后抽滤；
[0016] (6)去除步骤(5)中得到的产物中的致孔剂并干燥；
[0017] (7)对步骤(6)中得到的产物进行微波处理，即可得到所述止血粉。
[0018]上述的制备方法，步骤（1)中，所述淀粉与水的质量比可为1:(10~50)，具体可为 1: (25~40)、1:25或1:40;所述淀粉满足下述条件:25°C时，质量百分含量为2%的淀粉溶液 或淀粉糊液的粘度为200~lOOOmpas，如200~500mpas、200mpas或500mpas;本领域技术人 员可以根据本领域常识选择淀粉的种类，本发明选择了变性淀粉，所述变性淀粉是指经过 加工，淀粉的性质满足本发明要求的淀粉，具体可为羧甲基淀粉、交联羧甲基淀粉、预凝胶 淀粉、预胶化淀粉、阳离子淀粉和预糊化羟丙基二淀粉磷酸酯中的至少一种;若选用羧甲基 淀粉和/或交联羧甲基淀粉，取代度要求为〇. 5~1.2，如0.5。所述溶解或溶胀在20°C~90 °C 的水浴条件下进行。
[0019] 上述的制备方法，步骤(2)中，所述羧甲基壳聚糖与水的质量比可为1:(10~100)， 具体可为1:(30~60)、1:30或1:60;所述羧甲基壳聚糖满足下述条件：25°C时，质量百分含 量为1 %的羧甲基壳聚糖的水溶液的粘度不低于lOOmpas (如100~200mpas、lOOmpas或 200mpas)，其它理化指标应满足YY0953-2015医用羧甲基壳聚糖的标准。
[0020] 上述的制备方法，步骤(3)中，所述淀粉溶液或所述淀粉糊液与所述羧甲基壳聚糖 溶液的质量比可为1:(0.1~10)、1:0.1、1:1或1:10。
[0021] 上述的制备方法中，步骤(4)中，致孔剂的添加可使得制备得到的止血粉具有大量 的微孔，赋予了止血粉在止血过程中很强的毛细管效应，从而使得本发明止血粉具有很强 的吸液能力和导液能力，减少止血粉的用量;所述致孔剂质量与所述淀粉和所述羧甲基壳 聚糖的质量之和(所述淀粉和所述羧甲基壳聚糖的质量之和，简称"多糖固含量"）的比例可 为1: (5~500)，具体可为1: (100~200)、1:100或1: 200;所述致孔剂包括但不仅限于玉米 月元、CaC〇3和MgC〇3等，所述致孔剂的粒径可为1~ΙΟμπι，具体可为2~5μηι、2μηι或5μηι;
[0022] 上述的制备方法中，步骤(5)中，采用离子交联剂有利于保留羧甲基壳聚糖中氨基 的生物活性，所述离子交联剂以水溶液的形式进行添加，所述水溶液与所述共混分散液的 质量比可为1: (5~100)，具体可为1:(30~50)、1:30或1:50;所述离子交联剂的水溶液的质 量百分含量可为0.5~40%，具体可为2~10%、2%或10%;本领域技术人员可以根据本领 域常识选择离子交联剂的种类，本发明选择生物无毒的离子交联剂，包括但不限于钙盐、锌 盐、铝盐、铁盐和镁盐中的至少一种;和/或，
[0023]所述共混分散液与所述分散剂的质量比可为1: (1~30)，具体可为1: (15~20)、1: 15或1:20;所述乳化剂和所述分散剂的质量比可为1:(10~100)，具体可为1:(20~50);所 述分散剂可为石油醚、液体石蜡、二氯甲烷、环己烷和航空煤油中的至少一种;所述乳化剂 可为吐温(如吐温60)和/或司班(如司班80或司班60);和/或，
[0024] 所述交联反应的温度可为0~30°C，具体可为15~30°C、15°C或30°C，时间可为2~ 48h，具体可为30~36h、30h或36h。
[0025] 上述的制备方法中，步骤(6)中，所述致孔剂的去除方法可为下述1)或2):
[0026]