用于评估血管重建的系统和方法
【专利说明】用于评估血管重建的系统和方法 相关申请的交叉参考
[0001 ]本申请作为非临时申请，根据35U.S.C.§119(e)要求在2013年8月14日提交的第 61/865977号美国临时申请以及在2013年10月9日提交的第61/888790号美国临时申请的权 益。本申请也与在2013年8月14日提交的第13/967298号美国申请相关。每个上述申请在此 通过整体引用作为参考。
技术领域
[0002] 本公开内容涉及对在组织中的血流量的测量，尤其是在脚部或其它四肢中的血流 量的测量。
【背景技术】
[0003] 在发达国家中迅速老化的人口导致与衰老相关的退化性疾病的患病率增加，如外 周动脉疾病和2型糖尿病。这些疾病的表现包括组织缺血、慢性伤口和糖尿病足部溃疡，其 中缺乏适当的治疗可能导致感染、坏疽，以及在脚部缺血的情况下，一只或两只脚的部分或 完全截肢。
[0004] 外周动脉疾病(PAD)是一种进行性疾病，其中变窄或阻塞的动脉减少了流至四肢 的血液。PAD可产生于动脉粥样硬化、导致狭窄的发炎过程、栓塞或血栓形成，并与吸烟、糖 尿病、血脂异常和高血压有关。如果未经治疗，PAD可以导致严重肢体缺血(CLI)，其中四肢 (通常是腿和脚）的血流量被削弱到这样的程度:组织损伤引致随之而来的溃疡、坏疽或肢 体缺损。PAD患者也处于其它心血管疾病如心肌梗塞和中风、以及作为这些疾病后果的死亡 的不成比例的高风险。随着糖尿病的发病率全球性增加，CLI的治疗以及预防由它引起的残 疾和肢体缺损已成为显著的健康优先考虑。
[0005] 使用血管内（微创)介入、开腹手术或两者结合的外周血管介入手术是当前可用的 恢复PAD患者的到四肢的灌注的唯一方法。医疗管理只能帮助延缓疾病的进展，如果有的 话。然而，临床医生目前缺乏手术中工具以在受影响的组织处(通常在脚上）实时地适当评 估灌注，以可靠地引导介入手术的进行。测量血液灌注的现有技术包括皮肤灌注压(SPP)、 多普勒超声(DUX)以及经皮血氧监测(TC0M)。每种技术具有一个或多个缺点。SPP仅提供在 皮肤真皮层的灌注数据，要求皮肤温度被归一化到44°C时，受皮肤色素沉着影响，且对于水 肿患者是不可靠的。SPP还需要使用压力袖带，这进一步限制了它在外周血管介入手术过程 中作为实时灌注评估工具的效用。DUX没有评估组织灌注，而是衡量大血管(>1.5毫米)的血 流量。TC0M需要将患者放置在高压氧中，使其与导管室/手术室不兼容。此外，TC0M不提供实 时血运重建数据，因为它需要约4至6周的时间以使测量达到平衡。
[0006] 因此，有需要对在血管尺寸范围内和在由这些血管供给的组织中的血液灌注进行 非侵入性实时测量。特别是，有需要对脚部的血液灌注进行非侵入性实时测量，其可以在介 入手术进行时可靠地执行和在手术过程中用于通知决策者。
[0007] 缺血是一种疾病，其中对供应到组织的血液的限制导致了氧和葡萄糖的短缺，造 成对组织的不可逆损伤。如果发现得太晚，由各种治疗方案、血栓溶解或手术进行的血液再 灌注只会进一步增加对组织的损伤，而不是挽救组织。例如，局部缺血的最常见部位之一是 脚部。在这种情况下，对处于风险中的缺血脚部的早期检测和诊断是势在必行的，在损伤变 得不可逆转之前。目前，诊断缺血性脚部的最常见方式是ABI (踝肱指数），其将手臂的血压 与脚踝的血压进行比较。在某些情况下，ABI测量小于0.9是缺血脚部的指示。然而，ABI测量 高度依赖于操作者协议，即当对坐下或仰卧的受试者进行测量或者当操作者使用不同的测 量协议/设备时，可以得到不同的值。对于糖尿病患者、正在接受血液透析的患者的钙化血 管，或者如果在踝关节以下存在大面积远端动脉损伤，ABI还会产生假性升高的测量 (Yamada等，J VASC Surg 2008;47:318-23)。
[0008] 慢性伤口是不愈合伤口，其在四周后显示很少或没有改善或在八周内不愈合。在 实践中，患者可以具有在一年以上保持开放的慢性伤口。在世界各地，有3700万人受到慢性 伤口影响，主要在下肢。仅在美国，慢性伤口已经影响了650万例患者且在2010年花费了 14 亿美元的开支。由于慢性伤口与衰老性疾病如糖尿病和肥胖相关，对慢性伤口管理的医疗 护理需求随着发达国家中老年认可的上升而一起增大。下肢的慢性缺血性创伤的早期诊断 尤其重要，因为它在确定保守伤口管理(例如绷带和湿润敷料)是否足够、或者是否需要更 积极的治疗以阻止伤口进一步恶化以至于可能会截肢等方面具有重大影响。
[0009] 伤口的保守治疗(如绷带潮湿敷料)足以促进伤口愈合，如果伤口周围组织的血液 灌注没有损害到超出出现被动愈合的最小阈值的话。在灌注受到损害的情况下，但是，不恰 当地使用保守伤口疗法会导致在临床设置中的伤口首次出现与和伤口状况的严重性相称 的有效疗法之间的时间滞后。
[0010] 对伤口中组织生存力的唯一最重要的决定因素是它的血液供应。能够评估围绕伤 口床的血流灌注的能力允许对以下作出临床决定：（a)如果组织是可存活的，则继续保守疗 法，或者(b)如果血液灌注太严重损害而不能成功地进行保守疗法，则及早前进到更先进的 伤口护理产品如化学清创剂、或高级伤口疗法如局部负压、高压氧疗法（"ΗΒ0Τ"）等。在适当 情况下，患者可以通过外围介入手术直接进行血管重建。因此，非常期望一种血液灌流监视 器，它可以便于将患者早期放入保守或激进的伤口治疗。
[0011] ΗΒ0Τ包括在高压氧舱中施用2-2.5倍海平面水平的氧气。患者可以被处方高达40 次ΗΒ0Τ，与通常每星期3-4次，以最大限度地向慢性伤口组织输送氧气。这种治疗是昂贵的， 并且不是没有危险；其副作用包括耳和鼻窦气压伤、鼻旁窦以及中枢神经系统氧中毒。 (AVIAT Space Environ Med.，2000;71(2):119-24)。此外，1144例患者的回顾性研究 (Wound Rep Reg 2002; 10:198-207)指出，24.4%的慢性伤口患者中没有从中得到受益。因 此，能更好地预测在慢性伤口治疗中高压氧疗法的成功的诊断设备将有助于避免不必要的 和无益的治疗，且在医疗系统中获得显著的成本节约。
[0012]在需要截肢的脚部缺血的情况下，需要一种新的诊断工具，它通过预测截肢伤口 愈合的潜在成功能够更好地引导关于截肢水平的决策。截肢通常在无法用重建血管手术治 疗的严重肢体缺血的患者上进行，或在具有糖尿病进步溃疡或静脉溃疡的患者上进行。在 发达国家中约85-90%的下肢截肢是由外围血管疾病造成的，且差的伤口愈合造成了70% 的由截肢引起的疑难病症。由于缺乏优化的工具来预测截肢愈合，医生必须做出关于最佳 截肢位置的主观判断，并且由于压力在于最大化保存肢体，当首次截肢伤口无法愈合时，患 者需要腿部更高的后续截肢并不罕见。膝下截肢的愈合率在30和92%之间的范围内，而再 截肢率高达30%。因此，需要用于预测成功截肢愈合的精确工具，以帮助医生更准确地确定 截肢的部位，这将导致最大程度的肢体保存，同时避免再次截肢的创伤和成本。
[0013]通常在手术过程中，特别是在整形外科，组织皮瓣用于覆盖伤口的缺陷。它们可以 是带蒂皮瓣(pedical flaps，即有它们自己的血管蒂以供给血液到皮瓣），或者是游离皮瓣 (free flaps)，其需要与接收部位的微血管连接以确保充足的血液供应。这两种类型的皮 瓣极其依赖于在其中的血液灌注以使皮瓣存活。皮瓣灌注需要密切监测，尤其是在重建手 术之后最初的几个小时至几天内，以及灌注损失的早期发现将有助于为引导患者根据需要 进行进一步的外科手术，以确保持皮瓣的持续存活力。因此如果诊断工具可以潜在地用于 在手术后阶段连续监测皮瓣的血液灌注和防止皮瓣由于皮瓣缺血的延误检测而损失，它将 是有用的。
[0014] 目前，市场上用于伤口护理的诊断装置包括多普勒超声仪(例如在EP0814700A1中 所述的）、经皮氧监测器(TC0M或TcP0 2)(例如在W01980002795A1中所述的）和皮肤灌注压力 计(SPP)(例如在CA2238512C中所述的），它们每种具有严重缺点，限制了对慢性伤口患者施 加正确疗法的有效性。多普勒超声仪仅测量在大血管(>1.5毫米）中的血流量。TC0M测量不 能与伤口的状态最佳相关(Wound 2009; 21 (11): 310-316)。这尤其是对于TC0M测量，因为其 受多种因素影响，包括局部水肿、解剖定位、表皮角质层的厚度和腿部依赖性(Figoni等， J.Rehab Research Development 2006;43(7)891_904)。此外，试验结果受湿度和温度水平 严重影响（Podiatry Today 2012;25(7)84-92)丄〇等(Wound 2009:21(11)310-316)报告了 皮肤灌注压力(通过激光多普勒仪测量)看来是伤口愈合对TcP02的更精确的预测器;然而 SPP仅能够提供有限深度的数据，并且要求将皮肤温度归一化为44 °C，其对皮肤色素敏感且 对水肿不可靠。
[0015] 最近，已经开发了利用漫散斑对比度分析(DSCA)来测量在高达2厘米(2cm)的组织 深度中仪绝对BFI ( "血液流量指数"）为单位实时测量血液灌注(更详细的描述参见在2013 年1月23日提交的第61/755700号美国临时申请和在2013年6月3日提交的第61/830256号美 国临时申请，它们在此整体引入作为参考）。本申请的中心在于使用D S C A以产生附加的信 息，例如可形成校准指数基础的低频振荡数据，其在缺血治疗中可以指导临床决定。
【发明内容】
[0016] 本申请公开了一种在外周血管介入过程中评估外周血流量的系统，所述系统包 括:构造为定位在患者脚部的支撑结构；由支撑结构承载的漫射光流(D0F)传感器;配置成 分析来自所述D0F传感器的数据的分析仪，用于确定当支撑结构被定位在患者脚部时在D0F 传感器附近位置处的绝对和/或相对的血流量;和被配置为提供表示由分析仪确定的绝对 和/或相对的血流量的信号的反馈装置。
[0017] 在一些实施例中，支撑结构可包括保持环和粘接材料，或只包括粘合材料。在一些 实施方案中，支撑结构可以包括具有D0F传感器附接于其上的带。在一些实施例中，D0F传感 器可以被这样布置，当所述支撑结构被定位在患者脚部时，至少两个D0F传感器在包括不同 足部血管区域的脚部的不同拓扑区域上。在一些实施例中，D0F传感器可以被布置为使得当 所述支撑结构被定位在患者脚部时，至少五个D0F传感器是在包括不同足部血管区域的脚 部的不同拓扑区域上。在一些实施方案中，所述分析仪可以包括软件自相关器。在一些实施 方案中，所述分析仪可以包括硬件自相关器。在一些实施方案中，表示绝对和/或相对的血 流量的信号可以是视觉的、听觉的或触觉的。在一些实施方案中，该系统可以被配置为基本 实时地提供表示绝对和/或相对的血流量的信号。在一些实施方案中，该系统可以被配置成 在从测量起1秒内提供表示绝对和/或相对的血流量的信号。
[0018] 这里还公开了一种用于在外周血管介入手术过程中实时评估外周血流量的方法， 所述方法包括：在患者脚上的一个位置附近设置至少一个漫射光流(D0F)传感器;从所述 D0F传感器获得强度波动的测量;分析所获得的测量以确定在所述位置的绝对的和/或相对 的血流速率;和将所确定的绝对的和/或相对的血流速率的信号发给操作者。
[0019] 在一些实施方案中，设置所述至少一个D0F传感器的步骤包括将支撑结构放置在 患者脚上，所述D0F传感器被所述支撑结构承载。在一些实施方案中，该方法可以进一步包 括将多个D0F的传感器设置在患者脚上的相应的多个位置附近。在一些实施方案中，所述多 个位置包括至少两个、三个、四个、五个或更多个位置，对应于包括不同足部血管区域的在 脚中的不同拓扑位置。在一些实施方案中，所述多个位置包括至少五个位置，对应于包括不 同足部血管区域的在脚中的五个不同的拓扑位置。在一些实施例中，所述发信号的步骤包 括提供表示绝对的和/或相对的血流量的视觉的、听觉的或触觉的标记。在一些实施例中， 所述将所确定的绝对的和/或相对的血流速率的信号发给操作者的步骤可以在从测量起小 于1秒钟内被执行。
[0020] 还公开了一种在外周血管介入手术过程中评估外周血流量的方法，该方法包括： 将多个漫射光流(D0F)传感器设置在患者身体末端上的相应多个位置附近，其中至少两个 位置对应于包括不同足部血管区域的在脚中的不同拓扑位置;确定在患者身体末端的多个 位置中的每一个位置的绝对的和/或相对的血流速率;和将所确定的绝对和/或相对的血流 速率发信号给操作者。
[0021 ]在一些实施方案中，所述身体末端是一只脚。在一些实施方案中，所述身体末端是 一只手。在一些实施例中，发信号的步骤是基本上实时地进行。在一些实施例中，可以利用 所确定的绝对的和/或相对的血流速率来评估介入手术的功效。
[0022] 本文还公开了一种患者接口，用于支撑与患者的脚进行光通信的多个漫射光流 (D0F)传感器，包括:支架，构造成能够安装在脚上和由脚承载；由支架承载的至少三个D0F 传感器，每个传感器对应于包括从以下组中选择的血管区域的在脚中的分开的拓扑位置： 足底内侧动脉血管区域;横向足底动脉血管区域;胫后动脉的跟骨分支的血管区域;腓动脉 的跟骨分支的血管区域;和足背动脉的血管区域。
[0023] 在一些实施方案中，患者接口可以包括由支架承载的至少四个传感器，每个传感 器对应于包括从以下组中选择的血管区域的在脚中的分开的拓扑位置。在一些实施方案 中，所述支架可以包括保持环和粘接材料。在一些实施方案中，所述支架可以包括光源光纤 和光检测器光纤。在一些实施方案中，所述光源光纤和光检测器光纤可进一步包括至少一 个耦接器，用于将所述传感器可释放地耦接到分析器。在一些实施方案中，患者接口可以包 括一个光缆，它包括多个光源光纤和光检测器光纤对，每对连接到一个分开的传感器。在一 些实施例中，每个传感器可释放地由支架承载。
[0024] 本文还公开了一种用于评价外周血液灌注的系统，所述系统包括:被配置成位于 患者脚上的支撑结构；由支撑结构承载的漫射光传感器;配置用于分析来自所述漫射光传 感器的数据的分析器，以表征在支撑结构位于患者脚上时在漫射光传感器附近位置上的血 液流量或成分;和配置用于提供表示由分析器测定的所述血液流量或成分的信号的反馈装 置。
[0025] 本文还公开了一种用于实时评估外周血液的方法，所述方法包括:在患者脚上的 一个位置附近布置至少一个漫射光传感器;获得散射光的测量;分析所得到的测量以表征 在所述位置的血流速率和/或成分;和将所确定的流速和/或成分发信号给操作者。
[0026] 还公开了一种用于在外周血管介入手术过程中评估外周血流量的方法，所述方法 包括:在患者身体末端的多个位置附近设置相应的多个漫射光传感器，其中至少两个位置 对应于包括不同足部血管区域的在脚中的不同拓扑位置;表征在患者身体末端的多个位置 的每个位置上的血流速率和/或成分;和将所述血流速率和/或成分发信号给操作者。
[0027] 本文还公开了一个患者接口，用于支撑与患者的脚进行光通信的多个漫射光传感 器，包括:支架，构造成能够安装在脚上和由脚承载；由支架承载的至少三个传感器，每个传 感器对应于包括从以下组中选择的血管区域的在脚中的分开的拓扑位置:足底内侧动脉血 管区域;横向足底动脉血管区域;胫后动脉的跟骨分支的血管区域;腓动脉的跟骨分支的血 管区域;和足背动脉的血管区域。
[0028] 本文公开了一种系统，用于在血流量测量中用低频振荡指数（"LFI"）作为对缺血 组织管理的诊断指标。在一些实施方案中，血液灌注可以作为时间的函数来测量，以提供时 间序列数据。血液灌注的测量可通过许多不同的技术来实现，包括但不限于:散射相关光谱 (DCS)、散斑对比度分析(DSCA)、扩散光学断层摄影术、近红外光谱或多普勒血流仪。在一些 实施方案中，血液灌注可以用非光学技术测量，例如通过电或磁血流测量技术。在一些实施 方案中，血液灌注可以在皮肤下面的至少约1毫米的深度进行测量。在一些实施方案中，血 液灌注可以在皮肤下面至少约3毫米的深度进行测量。在一些实施方案中，血液灌注可以在 皮肤下面至少约5毫米的深度进行测量。感兴趣的组织通常可以在下肢中，特别是如果该系 统被用来评估外周血管疾病的话。在其它应用中，感兴趣的组织可以是在整形外科中使用 的外科组织皮瓣。
[0029]所得到的时间序列数据可随后被分析以获得在临床应用中使用的相关参数。例 如，该时间序列数据可转换成功率谱。在一些实施例中，可使用傅里叶变换将时间序列数据 变换成功率谱。在一些实施例中，可以使用快速傅立叶变换。在其它实施方案中，可以使用 小波变换获得功率谱。
[0030] -旦获得了功率谱，可以计算一个或多个参数并用于指导临床判断。在一些实施 例中，参数可以从功率谱在特定的频率范围内进行计算。在一些实施例中，频率范围可以在 约0.001赫兹至约1000赫兹，在约0.001赫兹至约0.1赫兹之间，在约0.045赫兹和大约0.01 赫兹之间，或在约0.001赫兹至0.045赫兹之间。所计算的参数可以是在特定频率范围内在 功率谱曲线下的面积。在一些实施方案中，计算的参数可以是在特定频率范围内功率谱的 局部最大功率。
[0031] 在其它实施方案中，计算的参数可以是在从患者的至少两个位置得到的血流量的 时间序列数据之间计算的Pearson相关系数。在一些情况下，这两个位置可以分别是跟骨与 手臂。在其它情况下，该位置可以是足底内侧和手臂。
[0032] 在又一实施例中，所计算的参数可以是在从患者的至少两个位置得到的频域谱之 间计算的Pearson相关系数。
[0033] 在一些实施方案中，所计算的参数可以是相对功率。
[0034]在一些实施方案中，计算的参数可以由状态矢量机(SVM)进行处理。
[0035] 然后所计算的参数可用于许多临床评估中的任何一个。例如，所计算的参数可以 用于在健康和缺血肢体之间进行区分，例如健康和缺血脚部。该参数可以在一些实施例中 用于识别可能具有可能影响伤口愈合的内皮或其它血管功能障碍的患者。在一些实施方案 中，所计算的参数可用于筛选跋行患者以进行介入治疗。在一些实施方案中，所计算的参数 可用于预测保守伤口治疗成功的可能性。在一些实施方案中，所计算的参数可用于确定需 要进行高级伤口治疗或介入手术，如气囊血管成形术或血管手术。所计算的参数也可以在 一些实施例中用于预测截肢部位愈合成功的可能性。在一些实施方案中，所计算的参数可 用于预测高压氧疗法用于治疗慢性伤口愈合的成功可能性。在一些实施方案中，所计算的 参数可用于预测外科皮瓣的成功可能性。在一些实施方案中，所计算的参数可被用于预测 药物的摄取。
[0036] 所述测量可以在标靶部位如患者脚部本地获得。在一些实施例中，时间序列数据 的数学变换和/或参数的计算也可以在本地进行。在一些实施例中，数学变换和/或参数的 计算可以远离测量部位进行。例如，测量可以在本地获得，并且所获得的时间序列数据可以 被发送到远程位置以进一步处理。在一些实施方案中，这可以实现患者的远程监控。所述时 间序列数据可以通过患者佩戴的探针获得，而监控的医生或其它个人可以位于远程，并且 可以接收所得到的时间序列数据以