药物组合物及(2-氰乙基)膦酸二乙酯的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及(2-氰乙基)膦酸二乙 酯，或其药学上可接受的盐。本发明还涉及使用该化合物治疗炎症或与炎症相关的病症及 疼痛的方法。
【背景技术】
[0002] 炎症是微生物或组织损伤诱导多种细胞类型释放细胞因子及趋化因子的过程，造 成血管渗透性增加、内皮受体上调，并因此导致先天性和适应性免疫系统的多种细胞的外 出增加，其进入周围组织并粗略地产生炎症的经典情况，即发红、肿胀、发热及疼痛。
[0003] 炎症为损伤导致的活组织的局部反应，其可由多种内源性及外源性因子引起。这 些外源性因子包括物理、化学及生物因子。这些内源性因子包括炎症介质、抗原及抗体。内 源性因子通常在外源性损伤的影响下发生。炎症反应通常在细胞膜的结构及渗透性改变后 发生。内源性因子，例如介质和抗原决定了炎症反应的性质及类型，特别是其在损伤区中的 过程。在组织损伤限于介质产生的情况中，会发生急性形式的炎症。如果该过程也涉及免疫 反应，则通过抗原、抗体及自身抗原的相互作用，将产生长期的炎性过程。多种外源性作用 因素，例如感染、损伤、辐射，也通过破坏细胞膜，引发生物化学反应，在分子水平上提供炎 性过程的进程。
[0004] 基于物理原因，可将疼痛分为三种:伤害性、神经性及混合型。
[0005] 伤害性疼痛为通过伤害感受器检测的疼痛。伤害感受器为刚好终止在皮肤下、腱 中、关节中及内部器官中的游离的神经末梢。伤害性疼痛通常对利用阿片样物质及NSAIDs 的治疗产生良好的响应。伤害性疼痛有若干种类型：躯体疼痛、内脏疼痛及皮肤疼痛。内脏 疼痛来自于内部器官。深部躯体疼痛是由韧带、腱、骨、血管、筋膜及肌肉中伤害感受器的刺 激引发，并且是隐隐的、痛苦的、定位差的疼痛。示例包括扭伤及骨折。浅表疼痛由皮肤或其 它浅表组织中伤害感受器的激活引发，并且是尖锐、明确限定并清晰定位的。产生浅表躯体 疼痛的损伤的示例包括小伤口及轻微(一度)烧伤。伤害性疼痛持续时间通常短暂并当损伤 恢复时终止。伤害性疼痛的示例包括术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、磕碰(bump )、擦伤及炎性 伤害性疼痛。炎性伤害性疼痛与组织损伤及所导致的炎性过程相关。
[0006] 神经性疼痛是由对外周及中枢神经系统中神经元的损伤产生并涉及这些系统的 敏化。因为潜在的病因通常不可逆，所以大多数神经性疼痛是慢性疼痛。大多数人将神经性 疼痛描述为闪痛、烧灼、麻刺、刀刺、电击特性、麻木和持久的异常疼痛。神经性疼痛的命名 基于引发神经系统的位置和病因；例如，卒中后中枢疼痛、糖尿病外周神经病、疱疹后(或带 状疱疹后)神经痛、晚期癌症疼痛、幻觉性肢体疼痛。
[0007] 混合型疼痛的特征在于伤害性疼痛和神经性疼痛的共存。例如，肌肉疼痛触发中 枢或外周神经元敏化，导致慢性下背疼痛、偏头痛及肌筋膜疼痛。
[0008]结缔组织受到压力和损伤的不断干扰。急性或慢性影响及多种退化性疾病的自然 进程都会在关节区域(例如颈、背、臂、髋、踝及脚）中产生疼痛的炎症。这些病痛是常见的并 通常使人虚弱。
[0009]需要一种用于治疗炎症、与炎症相关的病症及疼痛的组合物及方法。该组合物的 制造应经济且简易，且该方法应有效并没有明显的副作用。
【发明内容】
[0010]本发明涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及(2-氰乙基)膦酸二乙 酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。该化合物优选至少90%纯(w/w)。
[0011]本发明还涉及一种用于治疗炎症、与炎症相关的病症及疼痛的方法。该方法包括 以下步骤：向有此需要的对象给予（2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其药学上可接受的盐。包含活 性化合物的药物组合物可通过任何被接受的给药方式给予，包括局部、口服及肠胃外(例如 静脉内、肌内、皮下或直肠）。优选局部给药及口服给药。
【附图说明】
[0012]图1显示利用载剂(水，口服）、试验化合物(水中30及100mg/kg，口服)及吗啡(皮下 施用）治疗的小鼠的甩尾试验的结果。以平均值±SEM计算各组的潜伏时间并对时间绘图， 其中*表示与经载剂治疗的小鼠相比P值< 0.05。
[0013] 图2显示利用载剂（口服）、试验化合物（以100mg/kg 口服)及吗啡（皮下施用）治疗 的小鼠的福尔马林试验的结果。在福尔马林注射后，以平均值±SEM计算每5分钟间隔的舔 动事件的次数并对时间绘图。
[0014] 图3显示利用载剂(局部施用）、试验化合物（以375mM局部施用)及吗啡(皮下施用） 治疗的小鼠的福尔马林试验的结果。福尔马林注射后，以平均值±SEM计算每5分钟间隔的 舔动事件的次数并对时间绘图。
【具体实施方式】
[0015] 定义
[0016] 本文中，"药学上可接受的盐"为保留母体化合物的所需的生物活性并不赋予不需 要的毒理学作用的盐。药学上可接受的盐形式包括不同盐的多种结晶多晶型物及无定形形 式。药学上可接受的盐可与金属或有机抗衡离子形成并包括，但不限于，碱金属盐例如钠或 钾;碱土金属盐例如镁或钙;及铵或四烷基铵盐，即，NX4+(其中乂为&-4)。
[0017] 本文中，"溶剂合物"为其中化合物以某个固定比例与可接受的共溶剂组合的加成 复合物。共溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鲸蜡酯、肉豆蔻 酸异丙酯、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮及二乙醚。
[0018] (2-氰乙基)膦酸二乙酯
[0019]发明人发现，（2-氰乙基)膦酸二乙酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物可有效地 治疗炎症、与炎症相关的病症及疼痛。
[0021] (2-氰乙基)膦酸二乙酯
[0022] (2-氰乙基)膦酸二乙酯，CAS号10123-62-3,也称为（2-氰乙基)-膦酸二乙酯，或3- (二乙基膦酰基)丙腈，其分子量为191.16,市售可得。（2-氰乙基)膦酸二乙酯可通过多种方 法合成，包括：亚磷酸二乙酯与丙稀腈的碱催化的缩合（Tetrahedron Letters，50(22)， 2620-2623;2009)及磷酸三乙酯与氯丙臆的Arbuzov反应（Synthetic Communications，25 (21)，3443-55;1995)]。
[0023] 药物组合物
[0024]本发明提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和(2-氰乙基)膦 酸二乙酯、或其医药上可接受的盐、或溶剂合物的活性化合物。对于局部制剂而言，药物组 合物中活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量通常为约0.01-20%、或0.05-20%、或0· 1-20%、或0.2-15%、或0.5-10%、或1-5% (w/w);对于可注射制剂而言为约0· 1-5%，对于贴片制剂而言为0.1-5%，对于片剂制剂而言为约1-90%，及对于胶囊制剂而言为 1 -100 %。药物组合物中所用的活性化合物一般而言为至少90 %纯，优选95 %，或98 %，或 99% (w/w)纯。
[0025] 在一个实施方式中，将活性化合物并入任何可接受的载体中，包括霜剂、凝胶剂、 洗剂或其它类型的悬浮剂(其可稳定活性化合物)并通过局部施用将其递送到受影响区域。 在另一个实施方式中，药物组合物的剂型可以是例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉末 剂、糖浆剂、栓剂、可注射溶液剂、贴片等。可利用常规方法制备以上的药物组合物。
[0026] 药学上可接受的载体，作为无活性成分，可由本领域技术人员利用常规标准选择。 药学上可接受的载体包括，但不限于，非水基溶液、悬浮液、乳液、微乳液、胶束溶液、凝胶及 软膏。药学上可接受的载体也可包括，但不限于以下的成分:盐水及电解质水溶液;离子及 非离子渗透剂例如氯化钠、氯化钾、甘油及右旋糖;pH调节剂及缓冲剂例如氢氧化物、磷酸 盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐的盐;及三乙醇胺;抗氧化剂例如亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、偏亚 硫酸氢盐、硫代亚硫酸盐、抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羟基苯 甲醚、生育酚及棕榈酸抗坏血酸酯的盐、酸和/或碱;表面活性剂例如卵磷脂、磷脂，包括但 不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及磷脂酰基肌醇;泊洛沙姆及保丽视明，聚山梨醇酯例如 聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯20,聚醚例如聚乙二醇及聚丙二醇;聚乙烯例如 聚乙烯醇及聚维酮;纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素及羟丙基甲基纤维素及其盐;石油衍生物例如矿物油及白矿脂;脂肪例如羊毛脂、花 生油、棕榈油、大豆油;单、二及三酸甘油酯;丙烯酸的聚合物例如羧基聚甲烯凝胶及疏水改 性的交联的丙烯酸酯共聚物；多糖例如葡聚糖及糖胺聚糖例如透明质酸钠。这类药学上可 接受的载体可利用熟知的防腐剂进行防腐对抗细菌污染，这些防腐剂包括，但不限于，苯扎 氯铵、乙二胺四乙酸及其盐、苯索氯铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞及苯乙 醇，或可配制成单用途或多用途的非防腐的制剂。
[0027] 例如，活性化合物的片剂制剂或胶囊剂制剂可包含没有生物活性并与活性化合物 不发生反应的其它赋形剂。片剂的赋形剂可包括填充剂、粘合剂、润滑剂及助流剂、崩解剂、 湿润剂及释放速率调节剂。粘合剂促进制剂颗粒的粘附并对于片剂制剂而言是重要的。粘 合剂的示例包括，但不限于，羧甲