含有氨基吡唑衍生物的药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及含有氨基吡唑衍生物的药物制剂。
[0002] 背景技術 目前，作为对于癌的分子靶标药物被期待的多数物质是例如埃罗替尼（二少口于二 文）、拉帕替尼（yパテ二ッ)这样的抑制受体型酪氨酸激酶的抑制剂。另外，它们中的多数 对于表现为靶基因的突变、基因扩增、过量表达的癌症可发挥高的药效。但是，这些分子靶 标药物对于不是自身的靶基因的基因发生变化的癌症不能显示药效，对于这种癌症的有效 的治疗方法依然没有确立。即，期待对于癌症中变化的新基因进行抑制的抑制剂可对迄今 为止没有效果的癌症患者的治疗作出大的贡献。
[0003] 成纤维细胞生长因子受体（FGFR)是属于受体型酪氨酸激酶家族的激酶，通过 FGFR1、FGFR2，FGFR3，FGFR4而构成FGFR家族。配体是成纤维细胞生长因子(FGF)，22种结构 类似的蛋白质构成族7烈一）。已知FGFR分别通过过量表达、基因扩增、突变、转座而活 化，形成引起癌症的原因之一，已知该FGFR的信号流入MAPK通路、PI 3K/AKT通路，在癌症中 与细胞增殖、血管新生、细胞迀移、浸润、转移等有关。（非专利文献1)。
[0004] 强烈暗示了这样的FGFR家族激酶都与癌症有关联，认为在癌组织内抑制这些FGFR 家族激酶，可对于上述的癌症种类形成有希望的治疗方法。
[0005] 对此，本申请的申请人等已经提供了可在癌组织内抑制成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)家族激酶的低分子化合物(专利文献1)。
[0006] 在药物的提供中，需要制剂在体内有效地被吸收等，即使对于专利文献1中记载的 吡唑化合物，也需要有效的制剂化。例如，在制剂的形式中，对于胶囊制剂，将有效成分(原 药)封入到小的空间中，进行给药，因此胶囊崩解后，使原药(原薬)分散是重要的。
[0007] 现有技术文献 专利文献 专利文献 1 : W02011/0165528 非专利文献 非专利文献 1 : Cytokine & Growth Factor Reviews 16 (2005) 139-149。
【发明内容】
[0008] 本申请发明人等尝试了具有吲哚环的本发明中使用的氨基吡唑化合物的制剂化。 具体地，使用"[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-1Η-吡唑一4-基]-(1H-吲哚-2-基)_甲酮"（本申请实施例1中记载的化合物1)的未粉碎的物质制造的制剂崩解而分散，但 由于粒径大，因此之后的溶出慢，担心其在生物体内的吸收。另一方面，将其粉碎时，在水中 的溶解速度变快，在胶囊完全崩解前，化合物的粒子的表面与水接触而凝胶化，粒子彼此结 合，因此明确了胶囊制剂中的化合物粉末不能有效地崩解，与未粉碎的原药相比，溶出变 慢。
[0009] 进而尝试了利用制造方法的改良、表面活性剂的添加来改善溶出性，但同样地，原 药的溶解速度变快，在制剂崩解前凝胶化，抑制崩解，因此有效的制剂化困难。
[0010] 即，本发明的课题在于谋求提高含有本发明中使用的氨基吡唑化合物的药物制剂 的溶出性。
[0011] 本申请发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现在本发明中使用 的氨基吡唑化合物通过在制剂中添加硫酸烷基酯盐，可以形成化合物粒子不凝胶化、溶出 性优异的制剂，从而完成了本申请发明。
[0012]即，本发明如以下所述。
[0013] 〔1〕药物制剂，其含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I)所示的化合物或其互变异构 体、或其药学上可接受的盐，
〔式中，Ri~R4分别独立地表示以下的基团； Rl表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、&-4卤代烷基、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷 基、C6-1Q 芳基 Ci-4 烷基、-ORs'-NRf^'-KRsRdnZh-CXO^RuRm-SRA-SOR^-SOAw、-NRnSO^s、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C 6-10芳基、可被独立选自Q组的 一个或多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10元杂环基、-C0R 19、-C00R2Q、-0C(0)R21、-NR22C (0) R23、-NR24C (S) R25、_C (S) NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R3Q、-SO3R31 或 _S i (R32) 3 ; R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、Ci-4卤代烷基、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C 3-7环烷 基、C6-1Q 芳基 Ci-4 烷基、-ORs'-NRf^'-KRsRdnZh-CXO^RuRm-SRA-SOR^-SOAw、-NRnSO^s、C00H、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C 6-10芳基、可被独立选自Q组的 一个或多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10元杂环基、-C0R 19、-C00R2Q、-0C(0)R21、-NR22C (0) R23、-NR24C (S) R25、_C (S) NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R3Q、-SO3R31 或 _S i (R32) 3; 或Ri和R2与它们键合的原子一起形成3~10元杂环基或5~10元杂芳基，其中该杂环基 或该杂芳基可被卤素取代； R3表示氢、&-5烷基、C6-1Q芳基Ci-6烷基或Ci-4卤代烷基； R4表示氢、卤素、&-3烷基、&-3全氟烷基、氰基、甲磺酰基、羟基、烷氧基或氨基； R5表不Cl-5每基、C3-7环基、C3-7环基Cl-3每基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4卤代士元基、Cl-3 烷氧基Cl-4烷基、Cl-3烷氧基Cl-4烷氧基Cl-4烷基、Cl-4氣基烷基、Cl-4烷基氣基Cl-4烷基、- ( Cl-4 烷基)氨基烷基、C6-1Q芳基、C6-1Q芳基Ci-3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代 的3~10元杂环基Ci-3烷基、3~10元杂环基、5~10元杂芳基、5~10元杂芳基Ci-3烷基、Ci-6单 羟基烷基、&-6二羟基烷基或&-6三羟基烷基； R6和R7可以相同或不同，分别表不氢、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4卤代烷基、Cl-3烧 氧基Ci-4烷基、C6-1Q芳基Ci-3烷基、3~10元杂环基&-3烷基、5~10元杂芳基&-3烷基、Ci-6单羟 基烷基、&-6二羟基烷基、Ci-6三羟基烷基、3~10元杂环基、Ci-4氨基烷基、Ci-4烷基氨基&-4烷 基、二(&-4烷基)氨基&-4烷基或氰基(Ci-3烷基），或者R 6和R7与它们键合的氮原子一起形成3 ~10元杂环基或5~10元杂芳基； η表不1~3; R8和R9可以相同或不同，分别表不氢、Cl-4烷基或卤素，或者R8和R9可与它们键合的碳原 子一起形成脂环族环； 示氢、NR1QRn、-〇H、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3~10元杂环基 或5~10元杂芳基； Rio和Rll可以相同或不同，分别表不Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4?'代烷基、Cl-3烧氧 基&-4烷基、氰基(烷基)或&-3烷基磺酰基烷基，或者R1Q和Rn可与它们键合的氮原子 一起形成3~10元杂环基或5~10元杂芳基； Rl2和Rl3可以相同或不同，分别表不氢、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4?'代烷基、Cl-3 烷氧基Ci-4烷基、C6-iq芳基、5~10元杂芳基、3~10元杂环基、C6-iq芳基Ci-4烷基、3~10元杂环 基&-3烷基、5~10元杂芳基&-3烷基、氰基(烷基）、烷基磺酰基烷基、3~10元脂环 族环、5~10元杂芳基或3~10元杂环基，或者R 12和R13可与它们键合的氮原子一起形成可被 独立选自Q组的一个或多个基团取代的3~10元杂环基或5~10元杂芳基； Rl4表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基 团取代的C6-1Q芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10 元杂环基； Rl5表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基 团取代的C6-1Q芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10 元杂环基； Rl6表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基 团取代的C6-1Q芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10 元杂环基； Rl7表不氢或Cl-4烷基； RlS表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基 团取代的C6-1Q芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10 元杂环基； Rl9表不氣、Cl-4烷基、C3-7环烷基、Cl-4[ii'代烷基、C6-1Q芳基、或可被独立选自0组的个或 多个基团取代的5~10元杂芳基或3~10元杂环基； R20表示烷基、C3-7环烷基、&-4卤代烷基、C6-1Q芳基、5~10元杂芳基或3~10元杂环 基； R21表示烷基、C3-7环烷基、&-4卤代烷基、C6-1Q芳基、5~10元杂芳基或3~10元杂环 基； R22表不氣、Cl-4烷基或Cl-41?'代烷基； R23表示氢、Ci-4烷基、C3-7环烷基、Ci-4卤代烷基、C6-1Q芳基、5~10元杂芳基或3~10元杂 环基； R24表不氣、Cl-4烷基或Cl-41?'代烷基； R25表示烷基、C3-7环烷基、&-4卤代烷基、C6-1Q芳基、5~10元杂芳基或3~10元杂环 基； R26和R27可以相同或不同，分别表不氢、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4?'代烷基、Cl一3 烷氧基Ci-4烷基、C6-iq芳基、5~10元杂芳基、3~10元杂环基、C6-iq芳基Ci-4烷基、3~10元杂环 基&-3烷基、5~10元杂芳基&-3烷基、氰基(&-3烷基）、烷基磺酰基烷基、或3~10元脂 环族环，或者R26和R 27可与它们键合的氮原子一起形成3~10元杂环基或5~10元杂芳基； R28和R29可以相同或不同，分别表不氢、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4?'代烷基、Cl一3 烷氧基Ci-4烷基、C6-iq芳基、5~10元杂芳基、3~10元杂环基、C6-iq芳基Ci-4烷基、3~10元杂环 基&-3烷基、5~10元杂芳基&-3烷基、氰基(&-3烷基）、烷基磺酰基烷基、或3~10元脂 环族环，或者R28和R 29可与它们键合的氮原子一起形成3~10元杂环基或5~10元杂芳基； R30表示烷基、C3-7环烷基、&-4卤代烷基、C6-1Q芳基、5~10元杂芳基或3~10元杂环 基； R31表示烷基、C3-7环烷基、&-4卤代烷基、C6-1Q芳基、5~10元杂芳基或3~10元杂环 基； R32表示Ci-4烷基或C6-1Q芳基； 〈P组〉 卤素、Cl-4烷基、Cl-4卤代烷基、-OH、Cl-3烷氧基、Cl-3卤代烷氧基、3~10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-N02、和3 ~10元杂环基。
[0014] 〈Q组〉 卤素、4烷基、4卤代烷基、-OH、3烷氧基、&-6单羟基烷基、6二羟基烷基或6三 羟基烷基、3~10元杂环基胺、-30成16、-^-勵2、(：3-7环烷基、-(1)1? 19、和可被(：1-4烷基取代的3 ~10元杂环基。〕。
[0015] 〔 2〕根据〔1〕所述的药物制剂，其中，上述办为&―4烷基。
[0016] 〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的药物制剂，其中，上述R4为氢。
[0017] 〔 4〕根据〔1〕~〔3〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述RjPR2为氢。
[0018] 〔5〕根据〔1〕~〔4〕中任一项所述的药物制剂，其中，式(I)所示的化合物为下述：
所示的化合物或其互变异构体。
[0019] 〔6〕根据〔1〕~〔5〕中任一项所述的药物制剂，其中，硫酸烷基酯盐为CKW4烷基硫酸 盐。
[0020] 〔7〕根据〔1〕~〔6〕中任一项所述的药物制剂，其中，硫酸烷基酯盐为十二烷基硫酸 盐。
[0021] 〔8〕根据〔1〕~〔7〕中任一项所述的药物制剂，其中，药物制剂为固形制剂。
[0022] 〔9〕根据〔8〕所述的药物制剂，其中，固形制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、或干 糖浆。
[0023] 〔10〕根据〔1〕~〔9〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述通式（I)所示的化合物或 其互变异构体、或其药学上可接受的盐为粒子，该粒子的平均粒径为ΙΟμπι以下。
[0024] 〔11〕根据〔1〕~〔10〕中任一项所述的药物制剂，其中还含有崩解剂。
[0025] 〔12〕根据〔11〕所述的药物制剂，其中，崩解剂为超级崩解剂。
[0026] 〔13〕根据〔11〕所述的药物制剂，其中，崩解剂是选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基 纤维素钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、和大豆多糖中的 至少1种。
[0027] 〔14〕根据〔1〕~〔13〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为胶囊剂，在1 个该胶囊剂中，含有以游离体换算、相对于上述药物制剂的总量(其中，除去胶囊的重量)的 含有比例为10重量％以下的上述式（I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的 盐。
[0028] 〔15〕根据〔14〕所述的药物制剂，其中，在上述1个胶囊剂中，含有以游离体换算、合 计量为20mg以上的上述式（I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
[0029] 〔16〕根据〔1〕~〔15〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为胶囊剂，以 外加的方式添加(後末添加)结晶纤维素。
[0030] 〔17〕根据〔1〕~〔13〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为片剂。
[0031] 〔 18〕根据〔17〕所述的药物制剂，其中，含有 下述：
所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、十二烷基硫酸钠和超级崩解 剂。
[0032] 〔 19〕根据〔17〕或〔18〕所述的药物制剂，其中，上述片剂含有相对于片剂的总量、以 游离体换算为1~50重量%的上述式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的 盐。
[0033] 〔20〕根据〔17〕~〔19〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述式(I)所示的化合物或 其互变异构体或其药学上可接受的盐、与硫酸烷基酯盐的重量比，以上述式（I)所示的化合 物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的游离体换算为1:10~8:1。
[0034] 〔21〕根据〔17〕~〔20〕中任一项所述的药物制剂，其中，上述式(I)所示的化合物或 其互变异构体或其药学上可接受的盐的含量(重量）以游离体换算为1~500mg。
[0035] 〔22〕药物用固形制剂的制造方法，所述药物用固形制剂含有〔1〕所述的药物制剂， 所述制造方法包括 提供含有硫酸烷基酯盐、和〔1〕中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其药 学上可接受的盐的混合物的步骤； 向混合物中不添加水、或将相对于混合物的总重量为25重量％以下的比例的量的纯化 水添加到该混合物中，将混合物造粒的步骤;和 将该造粒过的混合物进行干燥而提供干燥粉末的步骤。
[0036] 〔23〕根据〔22〕所述的制造方法，其中，还包括将上述干燥粉末整粒而提供整粒粉 末的步骤； 将该整粒粉末(養it來）、和含有硬脂酸镁的添加物混合而提供配合粉末(驗會宋）的步 骤;和 将该配合粉末打片，形成〔17〕~〔21〕中任一项所述的片剂的药物制剂的步骤。
[0037] 〔24〕硫酸烷基酯盐作为药物用固形制剂的凝胶化防止剂（令>化防止剤()的应用。
[0038] 〔25〕硫酸烷基酯盐作为含有〔1〕中所述的式（I)所示的化合物或其互变异构体或 其药学上可接受的盐的药物用固形制剂的凝胶化防止剂的应用。
[0039] 〔26〕根据〔1〕~〔21〕中任一项所述的药物制剂，其用于癌症的预防或治疗。
[0040] 〔 27〕癌症的预防或治疗方法，其包括将药物有效量的〔1〕~〔21〕中任一项所述的 药物制剂给予需要癌症的预防或治疗的患者。
[0041 ] 〔 28〕〔 1〕~〔21〕中任一项所述的药物制剂在制造癌症的预防剂或治疗剂中的应 用。
[0042] 〔29〕用于癌症的预防或治疗的〔1〕~〔21〕中任一项所述的药物制剂。
[0043] 另外，本发明包括含有与本发明的"药物制剂"同样的构成要件的"组合物"，这样 的"组合物"起到与"药物制剂"同样的效果。
[0044] 发明的效果 含有本发明中使用的氨基吡唑化合物的药物制剂由于含有硫酸烷基酯盐，因此化合物 粒子不凝胶化，溶出性优异。
[0045] 附图的简单说明
[图1 ]是表示在胶囊剂中，使十二烷基硫酸钠的含量为一定（10. 〇mg)、使化合物1的含 量(游离体换算）为1.〇1^、5.〇1^、10.〇11^时的各胶囊剂的溶出曲线的曲线图（实施例2、3、 4)〇
[0046][图2]是表示在胶囊剂中，使化合物1的含量(游离体换算)为20.Omg时的、在结晶 纤维素存在、不存在下的各胶囊剂的溶出曲线的曲线图（实施例5、6)。
[0047][图3]是表示在片剂中，使化合物1的含量(游离体换算）为50.Omg、100.Omg时的 各片剂的溶出曲线的曲线图（实施例9、10)。
【具体实施方式】
[0048]本发明涉及的药物制剂(有时将"药物制剂"称为"药物组合物"。）含有通式（I)所 示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐（以下有时称为"本发明中适用的化合 物。）、和硫酸烷基醋盐。
[0049]化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐 本说明书中的"烷基"是从脂肪族烃上任意除去1个氢原子而衍生出的1价基团，其在骨 架中不含有杂原子或不饱和碳-碳键，具有含有氢和碳原子的烃基或烃基结构的子集。烷基 含有直链状和支链状的结构。烷基优选列举碳原子数为1~6(α- 6、以下例如"cp-q"是指碳原 子数为P~q个)的烷基、Ci-5烷基、Ci-4烷基、Ci-3烷基等。
[0050] 作为烷基，具体地，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2,3_二甲基丙基、3,3_二甲基丁基、己基等。
[0051] 本说明书中的"烯基"是具有至少1个双键(2个相邻的SP2碳原子)的1价烃基，其包 含直链状或支链状的烯基。根据双键和取代部分（当存在时）的构型，双键的几何学形态可 以采用E构型(E)或Z构型(Z)、或者顺式或反式构型。烯基优选列举C 2-6烯基等。
[0052] 作为烯基，具体地，可以列举例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、 2-丁烯基(包含顺式、反式）、3_ 丁烯基、戊烯基、己烯基等。
[0053]本说明书中的"炔基"是具有至少1个三键(2个相邻的SP碳原子)的、1价的烃基，其 包含直链状或支链状的炔基。优选列举C2-6炔基。
[0054]作为炔基，具体可以列举例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔 基等。
[0055]烯基或炔基中可以分别具有1个或2个以上的双键或三键。
[0056] 本说明书中的"环烷基"是指饱和或部分饱和的环状的1价脂肪族烃基，其含有单 环、双环、螺环。环烷基优选列举C3-7环烷基等。环烷基具体可以列举例如，环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基等。
[0057] 本说明书中的"环烷基烷基"是指将上述定义的"烷基"中的任意氢原子用上述定 义的"环烷基"取代了的基团。环烷基烷基优选列举C 3-7环烷基烷基等，具体来说，可以列 举例如环丙基甲基、环丙基乙基等。
[0058]本说明书中的"杂原子"是指氮原子(N)、氧原子(0)或硫原子(S)。
[0059] 本说明书中的"卤素"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0060] 本说明书中的"卤代烷基"表示相同或不同的、优选1~9个、进一步优选1~5个上 述"卤素原子"键合在上述"烷基"上而成的基团。
[0061] 具体可以列举例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、全氟烷基（例 如三氟甲基、-CF 2CF3等）、2，2，2-三氟乙基等。
[0062] 本说明书中的"烷氧基"是指键合了上述定义的"烷基"的氧基，优选列举烷氧 基、Ci-