在肌萎缩症中的血管紧张素的制作方法
【专利说明】在肌萎缩症中的血管紧张素
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年4月19日提交的美国临时专利申请序号61/813,929和2013年5 月1提交的美国临时专利申请序号61/818,307的优先权，其公开的全部内容通过引用在此 并入本申请。
[0003] 关于联邦政府资助研究的声明
[0004] 本发明在由美国国立卫生研究院(NIH)提供的HL14388号政府资助下进行。政府享 有本发明的一些权利。
[0005] 罝量
[0006] 肌萎缩症（MD)指肌肉纤维异常地易于损坏的一类疾病。一些亚型，如杜氏 (Duchenne)肌萎缩症，通常出现在生命的非常早期，而其他的，如眼肌麻痹的肌萎缩症趋向 于出现在生命的较晚期。目前对及萎缩症的治疗包括皮质类固醇给药、使用矫形设备以支 持运动和防止挛缩，以及物理疗法。不幸的是，目前使用的治疗中没有一种已证明能够阻止 或逆转疾病的进展。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了一种改良的基于血管紧张素（1-7)肽或血管紧张素（1-7)受体激动 剂的治疗肌萎缩症的方法。本发明部分地基于一个意外的发现，在肌萎缩动物模型中施用 血管紧张素（1-7)肽可减轻纤维化、恢复运动活性和恢复交感迷走神经平衡，这些是患有肌 萎缩症的患者的特征性症状。因此，本发明提供了一种新的和更加有效的肌萎缩症的疗法。
[0009] 在一个方面，本发明提供了治疗肌萎缩症的方法，所述方法包括向患有或对肌萎 缩症易感的对象施用血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂。在一些实施 方式中，所述血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂以有效剂量周期性施 用，所述施用间隔可以使得肌萎缩症的至少一种症状或特征的强度、严重程度、持续时间或 频率降低或者使其发病被推迟。在一些实施方式中，所述肌萎缩症的至少一种症状或特征 选自下组:肌肉萎缩、肌肉无力、肌肉脆弱、肌肉假性肥大、关节挛缩、骨骼变形、心肌病、吞 咽障碍、肠和膀胱功能受损、肌肉缺血、认知障碍、行为功能障碍、社交障碍、脊柱侧弯和呼 吸功能受损。
[0010] 在一些实施方式中，施用所述血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激 动剂使得肌肉再生、纤维化减轻、肌力增加、弹性增加、运动范围增加、耐力增加、易疲劳性 降低、血流增加、认知改善、肺功能改善和/或炎症抑制。
[0011] 在一些实施方式中，所述肌萎缩症选自下组:杜氏（Duchenne)肌萎缩症、贝克型 (Becker)肌萎缩症、贝克型（Becker)先天性肌强直、埃-德二氏（Emery-Dreifuss)肌萎缩 症、三好氏（Miyoshi)肌肉病变、先天性肌萎缩症、面肩肱型肌萎缩症、眼咽型肌萎缩症、原 发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、多肌炎、格林-巴利(Guillian-Barre)综合征、安德森-塔维勒(Ander son-Tawi 1)综合征、Be thl em肌病、延髓肌萎缩症、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈 酰基转移酶缺乏症、中央轴空病、中央核肌病、腓骨肌萎缩症（Charcot-marie-tooth disease)、先天性肌无力综合征、先天性肌强直性营养不良（沃克-沃伯格（Walker- Warburg)综合征）、科里(Cori)病(脱支酶缺乏症）、代-索二氏（Dejerine-Sottas)病、皮肌 炎、远端型肌萎缩症、强直性肌营养不良（肌强直性肌肉萎缩）、内分泌性肌病、欧伦贝格 (Eulenberg)病（先天性肌强直症）、芬兰远端肌病、福布斯氏（Forbes)病、弗里德里希 (Friedrich)运动失调、福山型(Fukuyama)先天性肌萎缩症、2、3、5、7、9、10、11型糖原积 症、高尔斯-莱恩(Gowers-Laing)远端肌病、遗传性包涵体肌炎、甲亢性肌病、甲减性肌病、 包涵体肌炎、遗传性肌病、整联蛋白-缺陷性先天性肌萎缩病、肯尼迪(Kennedy)病(脊髓-延 髓肌萎缩症）、乳酸脱氢酶缺乏症、兰伯特-伊顿(Lambert-Eaton)肌无力综合征、肢带型肌 萎缩症、麦卡德尔(McArdle)病、层黏连蛋白缺乏先天性肌萎缩症、线粒体肌病、运动神经元 病、肌肉-眼-脑病、重症肌无力、肌腺苷酸脱氨酶缺乏症、肌原纤维肌病、肌磷酸酶缺乏症、 先天性肌强直（汤姆森(Thomsen)病）、肌管性肌病、肌强直肌萎缩症、纤维质肌病、野中型 (Nonaka)远端肌病、先天性副肌强直症、皮尔森(Pearson)综合征、周期性瘫痪、磷酸果糖激 酶缺乏症(垂井(Tarui)病）、磷酸甘油酸盐激酶缺乏症、磷酸甘油酸盐变位酶缺乏症、磷酸 化酶缺乏症、庞贝氏（Pompe)病（酸性麦芽糖酶缺乏症）、进行性眼外肌麻痹、韦兰德 (Welander)远端肌病和ZASP相关肌病。在一些实施方式中，所述先天性肌萎缩症选自下组： 层粘连蛋白-α2_缺乏的先天性肌萎缩症、乌尔里希(Ullrich)先天性肌萎缩症、沃克-沃伯 格(Walker-Warburg)综合征、福山型(Fukuyama)先天性肌萎缩症和伴有精神发育迟滞和脑 回肥厚的先天性肌萎缩症。在一些实施方式中，所述肌萎缩症是杜氏(Duchenne)肌萎缩症。
[0012] 根据不同的实施方式可以使用任意不同的施用途径。在一些实施方式中，血管紧 张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂是胃肠外施用。在一些实施方式中，所述胃 肠外施用选自静脉内、皮内、吸入、透皮(局部）、眼内、肌内、皮下、肌内和/或经粘膜施用。在 一些实施方式中，血管紧张素(1-7)肽和/或血管紧张素(1-7)受体激动剂是口服施用。
[0013] 在一些实施方式中，血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂是每 周、每日施用或者以可变的间隔施用。在一些实施方式中，血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧 张素（1-7)受体激动剂以范围从约1-1，000yg/kg/天的有效剂量施用。在一些实施方式中， 血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂以范围从约50-500yg/kg/天的有效 剂量施用。在一些实施方式中，血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂以范 围从约400-500yg/kg/天的有效剂量施用。
[0014] 在一些实施方式中，血管紧张素（1-7)肽和/或血管紧张素（1-7)受体激动剂与抗 肌萎缩症药物联合使用。在一些实施方式中，所述抗肌萎缩症药物选自下组:Eteplirsen (AVI-4658)、HCT 1026、NCX 320、西地那非（sildenaf i 1)、他达拉非（tadalaf i 1)、伐地那非 (vardenafil)、阿伐那非(avanafil)、罗地那非（iodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、乌 地那非(udenafil)、扎普司特(zaprinast)、皮质类固醇及其组合。
[0015] 在一些实施方式中，血管紧张素（1-7)肽包含天然存在的血管紧张素（1-7)氨基酸 序列Asp^ArglValMYZ-IleS-HisS-ProYSEQ ID N0:1)。在一些实施方式中，所述血管紧 张素（1-7)肽是SEQ ID NO: 1的功能性等价物。
[0016] 在一些实施方式中，所述功能性等价物是线形肽。在一些实施方式中，所述线形肽 包含包括在所述天然存在的血管紧张素（1-7)中出现的7个氨基酸中的至少4个氨基酸的序 列，其中所述至少4个氨基酸保持其在所述天然存在的血管紧张素（1-7)中出现的相对位 置。在一些实施方式中，所述线形肽包含4-25个氨基酸。在一些实施方式中，所述线形肽是 天然存在的血管紧张素（1-7)肽的片段。在一些实施方式中，所述线形肽包含在所述天然存 在的血管紧张素（1-7)中的氨基酸取代、缺失和/或插入。在一些实施方式中，所述线形肽具 有氨基酸序列AspLArgLVaf-SeP-IleLHisS-Cys'SEQ ID N0:2)〇
[0017]在一些实施方式中，所述功能性等价物是环肽。在一些实施方式中，所述环肽包含 氨基酸之间的连接键。在一些实施方式中，所述连接键位于与天然存在的血管紧张素（1-7) 中的Tyr4和Pro 7的位置对应的残基。在一些实施方式中，所述连接键是硫醚桥。在一些实施 方式中，所述环肽包含与天然存在的血管紧张素（1-7)氨基酸序列4叩 14找2-￥&1315^ 4-Ile5-His6-Pr〇7(SEQ ID N0:1)在其他方面都相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述 环肽是如下式所示的4，7-环化的血管紧张素(1-7):
[0019] 在一些实施方式中，所述血管紧张素（1-7)肽包含一种或多种化学修饰，以增加蛋 白酶抗性、血清稳定性和/或生物利用度。在一些实施方式中，所述一种或多种化学修饰包 含聚乙二醇化。
[0020] 在一些实施方式中，血管紧张素（1-7)受体激动剂如本发明所述用于治疗肌萎缩 症。在一些实施方式中，所述血管紧张素（1-7)受体激动剂是非肽激动剂。在一些实施方式 中，所述非肽激动剂是具有下述结构的化合物：
[0021]
或其药学上可接受的盐。在一 些实施方式中，血管紧张素(1-7)受体激动剂是口服施用。
[0022] 如在本申请中所使用的，术语"约"和"近似"所表达的意义相同。本申请中带有或 不带有"约/近似"的任何数字表示包含相关领域普通技术人员可以理解的任意正常波动。
[0023] 下文详细清楚的描述了本发明的其他特征、目的和优势。但应理解，说明本发明实 施方式的详细描述仅具有说明性，并不具有限制性。本领域技术人员可根据详细描述清楚 的理解本发明范围内的各种变化和修饰。
[0024]
[0025] 为了使本发明更加易于理解，下文中首先对某些术语进行了定义。下列术语和其 他术语的其他定义将在说明书中阐述。
[0026] 激动剂:本文中使用的术语"激动剂"指对目标蛋白的功能具有正向影响的任意分 子。在一些实施方式中，激动剂直接或间接地加强、增强、活化和/或增加目标蛋白的活性。 在特定的实施方式中，激动剂直接与目标蛋白相互作用。此类激动剂可以是例如蛋白、化学 化合物、小分子、核酸、抗体、药物、配体或其他试剂。
[0027] 动物:本文中使用的术语"动物"是指动物界的任何成员。在一些实施方式中，"动 物"指处于任何发育阶段的人。在一些实施方式中，"动物"指处于任何发育阶段的非人动 物。在某些实施方式中，非人动物为哺乳动物(如，啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、猫、绵 羊、牛、灵长类动物和/或猪）。在一些实施方式中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行 动物、两栖类、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方式中，动物可以是转基因动物、基因工程改 造的动物和/或克隆体。
[0028]近似或约:本文中使用的术语"近似"或"约"适用于一个或多个目标值，是指与规 定的参考值近似的数值。在某些实施方式中，除另有说明或从上下文中显而易见(除了当这 些数字将超过可能数值的100%时），术语"近似"或"约"是指在所述参考值的任意方向（高 于或低于）的 25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11 %、10%、9%、 8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小幅度以内的数值范围。
[0029] 生物活性:本文中的短语"生物活性"是指在生物系统中特别是在生物体中具有活 性的任何试剂的一种特性。例如，当给予生物体的试剂对此生物体具有生物作用时，则认为 此试剂具有生物活性。在特定的实施方式中，若一种肽具有生物活性，具有所述肽至少一种 生物活性的肽的一部分一般称为"生物活性"部分。在某些实施方式中，若某种肽并不具有 内在的生物活性，但抑制一种或多种天然存在的血管紧张素化合物的作用，则认为这种肽 具有生物活性。
[0030] 运载体或稀释剂:本文中所用的术语"运载体"和"稀释剂"是指用于制备药物制剂 的药学上可接受的（如给予人体时安全无毒）的运载体或稀释用的物质。示例性的稀释剂包 括无菌水、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲液(如磷酸盐缓冲液）、无菌盐溶液、林格氏溶液 或葡萄糖溶液。
[0031] 剂型:本文中使用的术语"剂型"和"单位剂型"是指用于待治疗患者的治疗剂的物 理上不连续单位。各单位含有经预先确定的活性物质的量，经计算此数量能够产生所需的 治疗作用。但是应理解，组合物的总剂量应由主治医师在合理的医学判断范围内决定。
[0032] 给药方案:本文中使用的术语"给药方案"（或"治疗方案"）是分别给予对象的、通 常间隔一定的时间段的一组单位剂量(通常超过一个）。在一些实施方式中，给定的治疗剂 具有推荐使用的可以包含一个或多个剂量的给药方案。在一些实施方式中，给药方案包含 多次给药，各次给药彼此间隔相同长度的时间间隔;在一些实施方式中，给药方案包含多次 给药，并且至少有两个不同长度的时间段间隔分次给药。在一些实施方式中，在预设定的时 间段内连续给予治疗剂。在一些实施方式中，每日一次(QD)或每日两次(BID)给予治疗剂。 [0033]功能等价物或衍生物:本文使用的术语"功能等价物"或"功能衍生物"是指保有与 原始序列基本相似的生物活性(功能或结构）的分子。功能衍生物或等价物可能是天然衍生 物或人工制备物。示例性的功能衍生物包括具有一个或多个氨基酸取代、缺失或增加的氨 基酸序列，条件是仍保持所述蛋白的生物活性。用于取代的氨基酸与被取代的氨基酸理想 地具有相似的理化性质。理想的相似理化性质包括电荷、大小、疏水性、亲水性等的相似性。
[0034] 改善、增加或减少:本文中使用的术语"改善"、"增加"或"减少"，或在语法上等同 的术语，是指与基线测量相关的数值，所述基线测量如在开始本申请所述的治疗前对相同 个体的测量，或在未接受本申请所述的治疗的对照对象(或多个对照对象）中的测量。"对照 对象"是指与接受治疗的对象患有相同形式的疾病、并与接受治疗的对象年龄相仿的对象 (以确保在治疗个体和对照个体中的疾病阶段是具有可比性的）。
[0035] 体外:本文使用的术语"体外"是指在人工环境如在试管或反应器、在细胞培养物 等中发生的事件，而非在多细胞生物体中发生的事件。
[0036] 体内：本文使用的术语"体内"是指在多细胞生物体(例如人体和非人动物）中发生 的事件。在基于细胞的系统的情况下，此术语可用于表示在活细胞(相对于如体外系统）中 发生的事件。
[0037]分离的:本文中使用的术语"分离的"是指（1)从在初始生产时关联在一起(不论是 在天然状态下和/或在实验条件下）的至少部分成分中分开的，和/或(2)人工生产、制备和/ 或制造的物质和/或实体。经分离的物质和/或实体可以从与其初始关联在一起的至少约 10%、约 20%、约 30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%、约 99%、基本100%或100%的其他成分中分开。在一些实施方式中，经分离的试剂的纯度超过 约80%、约85%、约90%、约91 %、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、 约99%、基本100%或100%。如本申请中所使用的，若一种物质基本不含其他成分，则认为 其是"纯的"。本文中使用的术语"分离的细胞"是指不包含在多细胞生物体中的细胞。
[0038]肌萎缩症:在本文中使用的术语"肌萎缩症"或"MD"指的是使肌肉骨骼系统衰弱的 一组疾病。在一些实施方式中，肌萎缩症是类MD病症。在一些实施方式中，此类疾病包括骨 骼肌进行性萎缩。在一些实施方式中，心肌和平滑肌受到影响。
[0039] 预防：本文中使用的术语"预防"或"防止"，当与疾病、病症和/或状况的发生连用 时是指降低发生疾病、病症和/状况的风险。见对"风险"的定义。
[0040] 多肽:本文中使用的术语"多肽"是指通过肽键连接到一起的连续的氨基酸链。使 用该术语指代任意长度的氨基酸链，但本领域的普通技术人员将理解此术语不限于指长 链，也可指代包含通过肽键相连的两个氨基酸的最短链。如本领域的技术人员所知，可对多 肽进行加工和/或修饰。
[0041] 蛋白：本文中使用的术语"蛋白"是指作为独立单位发挥功能的一条或多条多肽。 如果单一多肽是独立的功能单位，且无需通过与其他多肽形成永久或暂时的物理结合以形 成独立的功能单位，则术语"多肽"和"蛋白"的用法可互换。若独立的功能单位由相互物理 结合的一条以上的多肽构成，则术语"蛋白"是指物理偶联并作为独立单位共同发挥作用的 多个多肽。
[0042] 风险：通过上下文的理解可知，疾病、病症和/或状况的"风险"包含特定个体将发 生疾病、病症和/或状况(如肌萎缩症)的可能性。在一些实施方式中，风险以百分比表示。在 一些实施方式中，风险从0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%、90%直至100%。在一些实施方式中，风险表示与一个参照样 品或一组参照样品组相关的风险相比较的相对风险。在一些实施方式中，参照样品或参照 样品组具有对某种疾病、病症、状况和/或事件（如肌萎缩症）的已知风险。在一些实施方式 中，参照样品或参照样品组来自于与特定个体可比较的个体。在一些实施方式中，相对风险 为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多。
[0043]稳定性:在本申请中使用的术语"稳定的"指在较长的一段时间内，治疗剂维持其 治疗效果(例如其全部或大部分的预期生物活性和/或物理化学完整性）的能力。可以在较 长的一段时间内（例如至少1、3、6、12、18、24、30、36个月或更长），评估治疗剂的稳定性和药 物组合物维持治疗剂稳定性的能力。在某些实施方式中，已将如本申请所述的药物组合物 进行制剂，以使得在制剂中的一种或多种治疗剂能够稳定，或者延缓或阻止所述一种或多 种治疗剂降解。在制剂的情况下，稳定的制剂是指在贮存和加工（如冻/融、机械混合和冻 干)期间所述治疗剂在其中基本上保持其物理和/或化学完整性和生物活性。
[0044]对象:本文中使用的术语"对象"是指人或任何非人动物(如小鼠、大鼠、兔、犬、猫、 牛、猪、绵羊、马或灵长类动物）。人包括产前和产后的形态。在许多实施方式中，对象是人 类。对象可为患者，即去往医师处诊断或治疗疾病的人。本文中使用的术语"对象"与"个体" 或"患者"的用法可互换。对象可以患有或易患有某种疾病或病症，但可能显示或可能未显 示出所述疾病或病症的症状。
[0045]基本:本文中使用的术语"基本"是指显示出目标特性或属性的完全或接近完全的 范围或程度的定性情况。生物领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象极少(如果有过 的话)达到完全和/或向完全趋近或者实现或避免绝对的结果。因此，本文中使用术语"基 本"体现了许多生物和化学现象中固有的缺乏完全性的可能。
[0046]患有："患有"疾病、病症和/或状况的个体已被确诊或显示出所述疾病、病症和/状 况的一种或多种症状。
[0047] 易患："易患"疾病、病症和/或状况的个体尚未被确诊此种疾病、病症和/状况。在 一些实施方式中，易患疾病、病症和/或状况的个体可能未显示出所述疾病、病症和/或状况 的症状。在一些实施方式中，易患疾病、病症、状况或情况(例如肌萎缩症）的个体可能具有 下列一种或多种特征：（1)与所述疾病、病症和/或状况的发展相关的基因突变；（2)与所述 疾病、病症和/或状况的发展相关的基因多态性；（3)与所述疾病、病症和/或状况的发展相 关的蛋白表达和/或活性的增加和/或下降；（4)与所述疾病、病症、状况和/或情况的发展相 关的习惯和/或生活方式；（5)已进行、计划进行或需要移植。在一些实施方式中，易患疾病、 病症和/或状况的个体将发展为该疾病、病症和/或状况。在一些实施方式中，易患疾病、病 症和/或状况的个体将不会发展为该疾病、病症和/或状况。
[0048] 治疗有效量:本文中使用的术语治疗剂的"治疗有效量"是指给予患有或易患疾 病、病症和/或状况的对象的量足以治疗、诊断、预防和/或延迟所述疾病、病症和/或状况的 症状的发作。本领域的普通技术人员应理解治疗有效量通常是以包含至少一个剂量单位的 给药方案来给药的。
[0049] 治疗:本文中使用的术语"治疗" "处理"或"医治"是指用于使特定疾病、病症和/或 状况的一种或多种症状或特征部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟发作、减轻严 重程度和/或降低发生率的任何方法。可以向未显示出疾病体征和/或仅显示出疾病早期体 征的对象给予治疗，以降低发生与疾病相关的病理的风险。
[0050] 附图简述
[0051] 图1A显示了在实施例2以及所进行的一些分析中使用的遥测技术的一些示意图， 和1B显示了实施例2中所示的实验设计。
[0052]图2A显示了描述对照C57BL6小鼠+/-使用Ang( 1-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用 Ang(l-7)治疗的平均动脉血压的柱状图，和2B显示了对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治 疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗的24小时平均心率。
[0053]图3显示了表示采用无线电遥测技术检测的对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治 疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang( 1-7)治疗的24小时平均活动能力的柱状图。
[0054]图4A显示了表示对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用 Ang(l-7)治疗的压力反射敏感性的柱状图，4B显示了通过对阿托品的应答检测的对照 C57BL6小鼠+/-使用Ang( 1-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗的心脏迷走神经张 力的柱状图，4C显示了通过对普萘洛尔的应答检测的对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治 疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗的心脏交感神经张力的柱状图，和4D显示了通过对 氯异吲哚铵的应答检测的对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用 Ang(l-7)治疗的血管舒缩交感神经张力的柱状图。
[0055]图5A显示了对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang (1-7)治疗的使用马森氏(Masson)三色染色以显示肌肉组织纤维化的比较的组织病理学数据， 和5B显示了对图A中的结果进行定量的柱状图。
[0056]图6显示了表示对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang (1-7)治疗的组织中1型血管紧张素受体(ATiR)的受体表达水平的Alexa Fluor 488染色的 结果。
[0057]图7A显示了对照C57BL6小鼠+/-使用Ang(l-7)治疗和Sgcd-/-小鼠+/-使用Ang (1-7)治疗中的骨骼肌细胞的二氢乙啶(DHE)染色结果，和7B显示了表示图A中所示数据的柱状 图。
[0058] 图8是显示给予生理盐水、TXA127(SEQ ID NO:l)、Pancyte(SEQ ID N0:22)STXA 301(SEQ ID NO:2)之一的第6周、第7周和第8周期间的Sgcd-/-小鼠在转轮上每分钟平均转 数的示例性图。数据=平均值土 S E，和* = p〈 0.0 5 (与生理盐水组比较）。
[0059] 图9是显示利用生理盐水、TXA127(SEQ ID NO:l)、Pancyte(SEQ ID N0:22)STXA 301(SEQ ID NO:2)之一治疗20天的Sgcd-/-小鼠在转轮上每分钟平均转数的示例性图。
[0060] 图 10A显示了取自利用生理盐水、T