一种吖啶琐辛在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及生物医药领域，更具体设及一种叮晚琐辛或其药学上可接受的盐在制 备治疗或预防瘤疹病毒感染药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 瘤疹病毒科化erpesviridae)是一类有包膜的，基因组为双链DNA的病毒科。该科 的成员能广泛地感染动物和人，并诱导相应疾病的产生。目前发现的能感染人的瘤疹病毒 有八种，主要包括：单纯瘤疹病毒I型化erpes simplex Virus-I ,HSV-1)，单纯瘤疹病毒II 型巧er pes simplex vi;rus-2，HSV-2)，水痘-带状瘤疹病毒（Varicella zoster virus, VZV),邸病毒巧pstein-Barr virusJBV)，巨细胞病毒（切tomegalovi;rus，CMV)，人类瘤疹 病毒VI型化HV-6)，人类瘤疹病毒Vn型（皿V-7)和卡波氏瘤疹病毒化aposi's sarcoma-associated he巧esvirusJSHV)。根据基因组序列和结构及理化性质的不同，瘤疹病毒科 又可W分为=个亚科:Q-瘤疹病毒亚科，e-瘤疹病毒亚科和丫-瘤疹病毒亚科。瘤疹病毒生 活周期分为典型的裂解期复制和潜伏期复制:在裂解期感染过程中，病毒基因组复制，产生 大量成熟的病毒粒子，诱导多种疾病的发生;在潜伏期感染过程中，基因组处于静息状态， 只有少量的病毒基因表达，但基因组随细胞基因组复制而复制，病毒的潜伏状态同样可W 造成机体疾病的发生。
[0003] 瘤疹病毒的感染能够诱导多种疾病的产生，如造成人口、唇或生殖器的皮肤或粘 液膜上出现水泡、角膜炎、胎儿崎形、智力障碍和感觉神经性耳聋、幼儿急疹等等，甚至能够 引起多种肿瘤疾病的发生（如非霍金奇和霍金奇淋己瘤、鼻咽癌、淋己组织增生、卡波氏肉 瘤等）。瘤疹病毒感染严重影响人们的生命健康。
[0004] 然而，治疗或者预防瘤疹病毒感染的药物仍有待进一步开发。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是在于提供了一种叮晚琐辛在制备治疗或预防瘤疹病毒感染药物 中的应用，为临床上瘤疹病毒的治疗提供一种安全高效毒副作用小的药物。叮晚琐辛在无 毒性范围内能显著地抑制感染性瘤疹病毒粒子的产生、抑制瘤疹病毒的复制，可进一步开 发为治疗瘤疹病毒感染疾病的药物，具有广泛的应用前景。
[0006] 为了达到上述目的，本发明采取W下技术措施：
[0007] 一种日丫晚琐辛的分子式为:C25也8N202
[000引日丫晚琐辛（Acri sore in)化学名为日丫晚-9-胺，4-己基苯-1,3-二醇（Acri din-gamine, 4-hexyl benzene-1 ，3-diol) ，是人工合成的小分子化合物。具有的结构式 I 所示的 结构：
[0010] -种叮晚琐辛在制备治疗或预防瘤疹病毒感染药物中的应用，其步骤是：
[0011] A、叮晚琐辛对Vero细胞的细胞毒性实验：将Vero细胞按照8 X IO3个细胞/孔接种 于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后，分别用40微摩尔/升、20微摩尔/升、10微摩尔/升、5微摩 尔/升、1.25微摩尔/升、0.625微摩尔/升的叮晚琐辛进行处理，每组重复两个孔，置于37°C、 5%C02培养箱中培养48小时后，Alamarblue法检测细胞的存活率。结果显示，日丫晚琐辛对 Vero细胞的CC日日约为11.53微摩尔/升。
[0012] B、日丫晚琐辛抗HSV-I和HSV-2活性的评价:HSV-I和HSV-2都可W感染Vero，同时产 生的细胞病变相似，因此利用相同的方法进行评价。提前24小时将Vero细胞接种到96孔板 中，待细胞长满后，更换含2%血清的培养基，并接种病毒。病毒感染2小时后，分别用20微摩 尔/升、10微摩尔/升、5微摩尔/升、1.25微摩尔/升、0.625微摩尔/升、0.3125微摩尔/升、 0.15625微摩尔/升的叮晚琐辛处理细胞。每组S个重复。将细胞置于37°C、5%C02培养箱中 培养，48小时后检测细胞活性。结果显示日丫晚琐辛抑制HSV-I复制的ICsg为0.45微摩尔/升， 抑制服V-2复制的ICso为0.78微摩尔/升。
[0013] C、叮晚琐辛对iSLK. 219细胞的细胞毒性实验：将iSLK. 219细胞按照8 X IO3个细 胞/孔接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后，分别用浓度为：120微摩尔/升、40微摩尔/升、 13.3微摩尔/升、4.44微摩尔/升、1.48微摩尔/升、0.49微摩尔/升的叮晚琐辛处理细胞。每 组重复S个孔，置于37°C、5%C02培养箱中培养。48小时后，Alamarblue法检测细胞的存活 率。结果显示，日丫晚琐辛对iSLK. 219细胞的CCsq为12.17微摩尔/升。KSHV在多西环素和下酸 钢的诱导下才能进入裂解期复制，因此为了与抗KSHV裂解期复制实验一致，细胞毒性实验 中叮晚琐辛用含化g/mL多西环素和1.2mM下酸钢的细胞培养基进行梯度稀释。
[0014] D、日丫晚琐辛抗KSHV活性的评价:将iSLK. 219细胞按照8 X IO3个细胞/孔接种于96 孔细胞培养板中，细胞贴壁后，分别用浓度为:40微摩尔/升、13.3微摩尔/升、4.44微摩尔/ 升、1.48微摩尔/升、0.49微摩尔/升、0.16微摩尔/升的日丫晚琐辛处理细胞，叮晚琐辛用含化 g/mL多西环素和1.2mM下酸钢的细胞培养基进行梯度稀释。每组重复=个孔，置于37°C、5% 0)2培养箱中培养。培养48小时后，收取上清添加到Vero细胞中，感染Vero细胞1个小时后更 换新鲜的培养基，37 °C、5 % C〇2培养箱中培养。48小时后，利用高内涵细胞分析系统检测GFP 表达水平。结果显示叮晚琐辛能剂量依赖地抑制KSHV可感染性病毒粒子的产生;对KSHV感 染性病毒粒子产生的半数抑制浓度(ICso)为0.30微摩尔/升。同时，对iSL K.219细胞内KSHV DNA水平进行定量检测，结果显示日丫晚琐辛依赖地抑制KSHV DNA复制水平;对KSHV DNA复制 的半数抑制浓度(ICso)为1.41微摩尔/升。
[0015] E、叮晚琐辛抗瘤疹病毒广谱性分析:叮晚琐辛或其药学上可接受的盐能剂量依赖 地抑制KSHV DNA复制水平及可感染性病毒粒子的产生;剂量依赖地抑制服V-I和HSV-2复制 造成的细胞病变。说明其具有广谱的抑制瘤疹病毒的活性，对其它瘤疹病毒同样有一定的 抗病毒活性。
[0016] F、利用叮晚琐辛或其药学上可接受的盐制备的治疗或预防瘤疹病毒感染的药物， 所述药物的剂型包括但不限于目前药学上可接受任何剂型，包括片剂、注射剂、粉剂、馳剂、 胶囊、混悬液、糖浆、药丸或薄片。
[0017] G、W上所述的瘤疹病毒包括但不限于:选自卡波氏肉瘤相关瘤疹病毒化細V)、EB 病毒化BV)、单纯瘤疹病毒I型化SV-I)、单纯瘤疹病毒II型化SV-2)、水痘-带状瘤疹病毒 (VZV)、巨细胞病毒(CMV)、人类瘤疹病毒VI型化HV6)、或人类瘤疹病毒Vn型化HV7) dH、W叮 晚琐辛或其药学上可接受的盐为活性成分的药物可W包括药物上可接受的载体，且药物组 合物的剂型和给药方式不受特别限制。对于口服给药，该药物上可接受的载体可W包括粘 合剂，润滑剂，崩解剂，赋形剂，增溶剂，分散剂，稳定剂，悬浮剂，着色剂和芳香剂。对于注射 制剂，药物上可接受的载体可W包括缓冲剂，防腐剂，止痛剂，增溶剂，等渗压剂（isotonic agent)和稳定剂。对于局部给药的制剂，药物上可接受的载体可W包括碱，赋形剂，润滑剂 和防腐剂。本发明的药物组合物可W与上述的药物上可接受的载体结合被制备成各种剂 型。例如，对于口服给药，药物组合物可W被制备成小片，片剂，胶囊，馳剂，混悬液，糖浆或 薄片。对于注射制剂，药物组合物可W被制备成例如一次剂量的剂型的安飯或例如多剂量 容器的单元型剂型。药物组合物还可W被制备成溶液，悬浮液，药片，药丸，胶囊和长效制 剂。
[0018] 与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0019] 1.叮晚琐辛或其药学上可接受的盐在实验中表现抗多种瘤疹病毒的活性，说明叮 晚琐辛或其药学上可接受的盐具有广谱的抗瘤疹病毒的活性。
[0020] 2.日丫晚琐辛或其药学上可接受的盐在无毒性浓度下能有效抑制HSV-I、服V-2对细 胞造成的细胞病变效应及可W抑制KSHV DNA复制及病毒粒子的产生，运说明叮晚琐辛或其 药学上可接受的盐具有良好的抗瘤疹病毒的活性。
[0021] 3.叮晚琐辛展现了抑制HSV-I、HSV-2及KSHV复制的活性，其抑制HSV-I、HSV-2及KS HV的ICsq分别为及0.45微摩尔/升、0.78微摩尔/升及0.30微摩尔/升。SI(选择指数)分别为 25.6、17.4及40.6。而且叮晚琐辛做一种临床用药，安全性良好。运说明叮晚琐辛是低毒高 效的抗瘤疹病毒的药物。
【附图说明】
[0022] 图1A、1B为一种实施例1的叮晚琐辛抗服V-I的活性检测结果示意图；
[0023] 其中：图1A:显示了叮晚琐辛对Vero细胞的细胞毒性检测结果图；
[0024] 图1B:显示了日丫晚琐辛抗服V-I活性的结果图；
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