二氟泼尼酯眼用乳剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种酱体皮质激素乳剂，尤其是设及一种二氣泼尼醋乳剂。
【背景技术】
[0002] 二氣泼尼醋（CAS:23674-86-4，difluprednate)分子式如下：
[0004] 二氣泼尼醋是酱体皮质激素的一种，由于在分子中引入了 17-下酸醋和21-醋酸 醋，使得二氣泼尼醋的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，因此被用于制 备眼用乳剂，中国专利申请CN981097723公开了一种二氣泼尼醋乳剂，采用将二氣泼尼醋溶 于藍麻油后再加入溶解了乳化剂等辅料的水中进行乳化而成，中国专利申请 CN201110392102.9同样公开了一种二氣泼尼醋乳剂，采用先将油与水混合后加入二氣泼尼 醋溶解，再加入水中制备而成乳化剂。对于眼用的二氣泼尼醋乳剂来说，制剂的关键在于两 点，一是制成乳剂的稳定性，而是制成乳剂的眼内输布性能，在实验中我们发现，虽然现有 二氣泼尼醋乳剂的眼内输布性能高于同样活性成分的混悬剂，但一方面其乳剂的稳定性较 差，另一方面，由于二氣泼尼醋具有17-下酸醋和21-醋酸醋两个醋基，因此稳定性较差，虽 然将其溶于油脂在制备并成为乳化剂后稳定性有所改善，但同类似的皮质激素乳剂相比， 其稳定性尚存在着差距，并且我们发现，二氣泼尼醋乳剂的乳剂稳定性与活性成分稳定性 存在着正相关，说明二氣泼尼醋在存储中产生的有关物质能够破坏其乳剂的稳定性，因此 提供一种乳剂稳定性与活性成分稳定性更好，且能够改善眼内输布性能的二氣泼尼醋乳剂 成为现有技术中亟待解决的问题。
【发明内容】
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的目的是提供改进的二氣泼尼醋乳剂，在研究中我 们发现按一定比例加入微量的结冷胶与壳聚糖，可W显著的提高制得乳剂的活性成分稳定 性和乳剂的稳定性，同时还能够一定程度上提高其眼内输布性能。
[0006] 本发明提供了一种二氣泼尼醋眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由W下重量百 分比的成分组成：
[0007] 二氣泼尼醋0.0 l %~0.1 %，藍麻油5 %~10 %，中链脂肪酸甘油醋5~10%，结冷 胶0.15~0.2%，壳聚糖0.1~0.2%，乳化剂3%~8%，将乳剂的渗透压调节至3500sm/kg~ 5500sm/kg的氯化钢，W及余量的W抑调节剂调抑至5~6.5的水。所述抑调节剂选自憐酸盐 缓冲剂、氨氧化钢、盐酸中的至少一种。
[000引所述二氣泼尼醋含量优选为0.05%。
[0009] 所述中链脂肪酸甘油醋选自辛酸甘油S醋、癸酸甘油S醋、辛酸/癸酸甘油S醋中 的至少一种。优选辛酸甘油S醋。
[0010] 所述乳化剂选自聚氧乙締氨化藍麻油和聚氧乙締失水山梨醇脂肪酸醋中的一种 或几种，聚氧乙締失水山梨醇脂肪酸醋选自聚氧乙締失水山梨醇单油酸醋（吐溫-80)、聚氧 乙締失水山梨醇单月桂酸醋（吐溫-20)、聚氧乙締失水山梨醇单栋桐酸醋（吐溫-40)和聚氧 乙締失水山梨醇单硬脂酸醋（吐溫-60)的中的一种或几种，优选聚氧乙締氨化藍麻油
[0011] 所述的二氣泼尼醋眼用乳剂，其特征W下方法制备
[0012] 1)将藍麻油与中链脂肪酸甘油醋混合后加热至50~70°C，加入二氣泼尼醋后溶解 得到油相；
[0013] 2)将其他组分溶于水得到水相，将水相加热至50~70°C，在用均混器揽拌水相的 同时加入油相得到初乳。最后将初乳经高压乳匀机，再经过滤除菌得到二氣泼尼醋眼用乳 剂。
[0014] 本发明提供的二氣泼尼醋眼用乳剂，改进了配方，加入了微量的结冷胶和壳聚糖， 虽然结冷胶的加入量低于明显现有现有技术中制作眼用凝胶时的常规用量，但经过试验我 们惊奇的发现按一定比例加入的壳聚糖与结冷胶后，可W在显著改善二氣泼尼醋的乳剂稳 定性与有关物质稳定性同时，提高其眼内输布性能，并且我们发现只有在本发明优选的结 冷胶与壳聚糖加入比例下得到的二氣泼尼醋乳剂才具有较高的稳定性和眼内输布性能，更 高或更低的壳聚糖与结冷胶加入量都会产生负面影响。同时在进一步优选方案中我们还发 现，其他辅料的选择也会对上述性能产生比较明显的影响，在乳化剂选择中，选用聚氧乙締 氨化藍麻油与其他类似乳化剂相比可W明显改善乳剂稳定性，而中链脂肪酸甘油醋的选择 中，辛酸甘油=醋与其他类似中链脂肪酸甘油醋相比，对有关物质稳定性也有明显的改善 作用。
【具体实施方式】
[001引本发明实施例中的二氣泼尼醋眼用乳剂按照W下方法制备
[0016] 1)将藍麻油与中链脂肪酸甘油醋混合后加热至50~70°C，加入二氣泼尼醋后溶解 得到油相；
[0017] 2)将其他组分溶于水得到水相，将水相加热至50~70°C，在用均混器揽拌水相的 同时加入油相得到初乳。最后将初乳经高压乳匀机，再经过滤除菌得到二氣泼尼醋眼用乳 剂。
[001引所有实施例中，最终制得的乳剂均用氯化钢调节渗透压至4500sm/kg，抑调节剂均 选用憐酸盐缓冲剂调节抑至6.0~6.5
[0019]所有实施例与对比例的配方见下表，其中乳化剂A为聚氧乙締氨化藍麻油，乳化剂 B为吐溫-20，乳化剂C为吐溫-60，乳化剂D为吐溫-80;MCT E为辛酸甘油S醋、MCT F为癸酸 甘油S醋、MCT G为辛酸/癸酸甘油S醋
[0021] 稳定性对比实施例
[0022] 在溫度40°C ±2°C，相对湿度75% ±5%条件下，将所有实施例与对比例的乳剂W Iml/支的规格分装，每组取30支，在30d，60d、90d各取10支检测有关物质及乳滴平均直径见 下表：（沿s，:n = l〇)
[0024]
[0025] 上述实验表明，采用本发明技术方案的实施例1~15的乳剂，其在40°C加速试验的 存储条件下，经过90d存储后的有关物质含量显著低于对比例1~4的乳剂，且乳滴平均直径 也显著小于对比例，说明本发明技术方案提供的乳剂在存储时不论是有效成分的稳定性还 是乳剂的稳定性都要优于现有的二氣泼尼醋乳剂。而在各个实施例中，采用了优选方案的 实施例1~5的稳定性显著高于其他实施例，说明优选的乳化剂（聚氧乙締氨化藍麻油）与 MCT(辛酸甘油S醋)可W进一步提高乳剂的稳定性。
[0026] 眼内输布实施例
[0027] 实验动物，使用重约化g，眼无疾病的雄性日本白化病兔，雌雄不限，每组5只。
[0028] 实验方法，在实验动物双眼中滴入乳剂（5化L)，一小时后，用戊己比妥将兔子杀 死。杀死后立即用生理盐水冲洗前眼部分，取出眼房水。由于二氣泼尼醋在眼房水中21位醋 酸醋被脱醋化代谢为DFB(6a，9a-二氣泼尼松龙-17-下酸醋），用HPLC法测定DFB，计作前房 的二氣泼尼醋浓度指数。
[0029] 分组与给药情况见下表
[0031]
[0032] 色谱条件：色谱柱，TSK gel ODS-SOTs;流动相，10mMNaH2P04(抑7)乙腊= 55/44 (体积比）流速1.3ml/min;进样量，柱溫，40°C ;检测波长，UV240nm。
[0033] 单独滴入实验组合物一小时后兔子眼前房的0!?浓度如下表所示。(x±s:，n = 10)
[0035]眼内输布实验表明，实验组1~3的乳剂的眼内输布性能明显优于采用对比例乳剂 的实验组4~5,说明本发明技术方案可W显著提高乳剂的眼内输布性能，同时我们还发现， 当采用优选的乳化剂(聚氧乙締氨化藍麻油）与MCT(辛酸甘油^醋）时，得到乳剂的眼内输 布性能可W进一步提局。
【主权项】
1. 一种二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组 成： 二氟泼尼酯0.01 %~0.1 %，蓖麻油5 %~10 %，中链脂肪酸甘油酯5~10 %，结冷胶 0.15~0.2%，壳聚糖0.1~0.2%，乳化剂3%~8%，将乳剂的渗透压调节至3500sm/kg~ 5500sm/kg的氯化钠，以及余量的以pH调节剂调pH至5~6.5的水，所述pH调节剂选自磷酸盐 缓冲剂、氢氧化钠、盐酸中的至少一种。2. 如权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述二氟泼尼酯含量为0.05%。3. 如权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述中链脂肪酸甘油酯选自辛 酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的至少一种。4. 如权利要求3所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述中链脂肪酸甘油酯优选辛 酸甘油三酯。5. 如权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化 蓖麻油和吐温-80、吐温-20、吐温-40和吐温-60的中的一种或几种。6. 如权利要求1所述的眼用乳剂，其特征是所述乳化剂优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。
【专利摘要】二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：二氟泼尼酯0.01％～0.1％，蓖麻油5％～10％，中链脂肪酸甘油酯5～10％，结冷胶0.15～0.2％，壳聚糖0.1～0.2％，乳化剂3％～8％，将乳剂的渗透压调节至350Osm/kg～550Osm/kg的氯化钠，以及余量的以pH调节剂调pH至5～6.5的水，所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸中的至少一种。
【IPC分类】A61P27/02, A61K47/36, A61K9/107, A61K47/14, A61K47/44, A61K31/573
【公开号】CN105663141
【申请号】CN201610171998
【发明人】姚永波, 杨红伟, 郭青苇, 武春雨, 王超, 赵东升, 刁勇
【申请人】北京茗泽中和药物研究有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月24日