冷电离辐射灭菌的制作方法
【专利说明】冷电离福射灭菌
[0001 ] 本发明专利申请是2009年4月23日提交的国际申请号为PCT/US2009/041593、国家 申请号为200980117591.8的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及聚合物灭菌。
【背景技术】
[0003] 多种聚合物已用于制备外科植入物和组织密封剂，或用于执行手术修补和药物递 送。为了满足患者安全方面的考虑并满足管理要求，含有此种聚合物的医疗产品通常在生 产场所灭菌。已采用多种灭菌技术，包括化学处理(例如，环氧乙烧气体或过氧化氨）、加热 (例如，蒸汽)和电离福射(例如，丫福射、紫外线、X-射线或电子束化-Beam)处理）。
[0004] 含有多糖或其他聚合物的医疗产品可W W干燥可水合形式(例如，作为粉末或海 绵体)提供给医疗专业人员，并且水合(例如，再水合）W形成供随后安置在患者中的湿性可 成形产品（例如，粘性凝胶或可压缩海绵体）。
【发明内容】
[0005] 在一些情况下，可水合的医疗产品在水合过程中或之后，或者在患者安置 (patient placement)过程中或之后需要表现出特殊的物理特性。例如，形成可水合凝胶的 聚合物可能需要一种或多种性能，例如快速、无团块水合(clump-打ee hydration);当喷洒 或注射时的触变行为;一旦固定就位后的高粘度和粘性凝胶特性;可控的生物降解;对过早 生物降解的抗性;或分解或移位而不产生大块固体的能力。可水合海绵体可能需要一种或 多种性能，例如拉伸强度;弹性;被压缩之后缓慢或快速的形状回复;可控的生物降解;对过 早生物降解的抗性，或分解或移位而不产生大块固体的能力。聚合物分子量可W强烈影响 运些性能。利用电离福射灭菌可能引起大量聚合物断链和分子量大幅度减小，聚合物性能 随之发生实质性变化。当使用丫射线灭菌时，聚合物降解程度可能特别严重，但当使用其他 电离福射灭菌技术时也可观察到明显降解。利用蒸汽或环氧乙烧灭菌(典型地在水蒸气的 存在下进行)可使聚合物水合并过早地将其转变成凝胶形式，从而限制或防止随后在产品 安置的预期时间的再水合。
[0006] 在一方面，本发明提供了聚合物灭菌的方法，该方法包含：
[0007] a)提供在周围溫度W下(例如，冷冻到约15°C W下的溫度)冷冻的形成可水合凝胶 的聚合物;和
[000引b)利用电离福射对该冷冻聚合物灭菌，从而提供无菌聚合物。
[0009] 在优选的实施方式中，该冷冻聚合物是利用电子束福射灭菌的。与周围溫度聚合 物的电离福射灭菌相比，所公开的方法可W降低聚合物断链和物理性能的变化。该方法对 于维持将要喷射到治疗部位上的形成可水合凝胶的聚合物的可接受物理性能特别有用。
[0010] 在另一方面，本发明提供了包含形成无菌可水合凝胶的聚合物的医疗设备，该形 成无菌可水合凝胶的聚合物的多分散指数比该聚合物在未灭菌时的（即，在灭菌之前该聚 合物的）多分散指数大，或者该形成无菌可水合凝胶的聚合物的重均或数均分子量比当该 聚合物在周围溫度下时利用电离福射灭菌(例如，利用电子束福射)时的各自重均或数均分 子量大。
[0011] 在另一方面，本发明提供了治疗方法，该方法包含使公开的形成无菌可水合凝胶 的聚合物水合从而形成粘性水凝胶，和将一层粘性水凝胶注射或喷洒到组织(例如，粘膜组 织)或其它机体结构上。
【具体实施方式】
[0012] 下面的【具体实施方式】描述了某些实施方式，并且不能认为具有限制性的意义。本 文中的所有重量、数量和比率为按重量计，除非另外具体地注明。下面显示的术语具有下列 的含义：
[001引术语"周围溫度'表示正常的室溫，例如20°c。
[0014] 术语"抗微生物的"是指在金黄色葡萄球菌、铜绿假单抱菌、肺炎链球菌、流感嗜血 杆菌或粘膜炎莫拉菌(MoraxelIa catarrhal is)的一种或多种的群体中导致大于90 %的数 值减少(即，至少1个对数数量级的减少)的能力。
[0015] 术语"生物相容性的"当用来提及物质时是指该物质表现出对身体的不显著的有 害或不良作用。
[0016] 术语"生物可降解的"当用来提及物质时是指该物质在体内将降解或蚀解W形成 小的化学或物理种类。此类降解过程可W是酶促的、化学的或物理的。
[0017] 术语"生物可吸收的"当用来提及物质时是指该物质能够被身体吸收。
[0018] 术语"粘性的"当用来提及液体或凝胶时是指当置于水平面上时该液体或凝胶将 趋于(但不一定在所有情况下)粘住其自身并且形成单一团块。
[0019]术语"粉碎的（研细的，comminuted)"当用来提及颗粒物质时是指颗粒已经通过切 害d、磨碎、粉碎、捣碎或采用外部施加力量的其他颗粒破碎工艺被破碎并且尺寸减小。术语 "流体"当用来提及物质时是指该物质是其损耗模量(G")大于其储能模量(G^ )且损耗角正 切值(tanS)大于1的液体。术语"凝胶"当用来提及物质时是指该物质是可变形的（即，不是 固体），G"小于护且化nS小于1。
[0020] 术语"胶凝"当用来提及凝胶层的形成时是指G"等于护且化nS等于1的时刻。
[0021] 术语"形成可水合凝胶的"当用来提及聚合物时是指该聚合物在干燥形式下可W 与水结合从而形成粘性水凝胶。
[0022] 术语"水凝胶"当用来提及凝胶时是指该凝胶是亲水性的且含有水。
[0023] 术语"水合的"当用来提及装置或物质时是指该装置或物质含有均匀分布的化学 键合的水。"完全水合的"装置或物质不能吸收额外的水合作用的水。"部分水合的"装置或 物质能够吸收额外的水合作用的水。
[0024] 术语"粘膜粘着剂"当用来提及装置或物质时是指该装置或物质将粘附于粘液被 覆上皮。
[0025] 术语"鼻腔或窦腔"是指在鼻和窦内限定正常充气通道和小室的各种组织，包括但 不限于鼻孔(nostrils)或鼻孔(nares)、鼻甲（nasal concha)或鼻甲骨（turbinate)、额窦、 筛窦、蝶窦和上颂窦、窦口（sinus ostia)和鼻咽(nasopharnyx)。
[0026] 术语"多分散性"和"多分散指数"是指比率Mw/Mn，其中Mw是重均分子量，Mn是数均 分子量，它们都利用带多角度光散射检测器的尺寸排阻色谱法测得(SEC-MALS)。
[0027] 术语"多糖"包括多糖的衍生物和改性多糖，W及各多糖种类和改性的各多糖种类 的衍生物。例如，术语"簇甲基纤维素"包括簇甲基纤维素衍生物和改性的簇甲基纤维素，术 语"壳聚糖"包括壳聚糖衍生物和改性的壳聚糖，术语"淀粉"包括淀粉衍生物和改性淀粉。
[0028] 术语"保护性的"当用来提及在组织或其他身体结构上的组合物层时是指该层有 助于使损伤的、发炎的或手术修补的组织表面恢复至正常状态，例如，通过一种或多种愈合 机制诸如炎性应答的调节、吞隧作用、粘膜重塑、纤毛再生或其他正常功能的完全或部分恢 复。
[0029] 术语"停留时间"当用来提及在组织或其他身体结构上的保护性凝胶层时是指在 肉眼观察下凝胶层或其一部分在体内仍然就位所持续的时间期限。
[0030] 术语"溶剂化"是指形成含有溶剂或其他载体的溶液或分散体，溶质溶解或悬浮在 所述溶剂或载体内。
[0031] 术语"无菌的"和"灭菌的"当用来提及装置或物质时是指当根据ISO标准11135: 1994化)评价时该装置或物质不含活的微生物，或者是指装置或方法具有小于IOE^ 3的无菌 保证水平(SALKSterility Assurance Level)，该无菌保证水平是基于灭菌之后产品单元 上存在的活的微生物的概率确定的。"未灭菌的"装置或物质不是无菌的装置或物质，并且 "未灭菌的"装置或物质是未经历灭菌过程的装置或物质。
[0032] 术语"基本上不含胶原的"是指含有足够低量的胶原使得不会造成传播或感染牛 海绵状脑病(B沈)或变异性克雅氏病(variant Creutzfel化-Jakob disease) (vCJD)。
[0033] 术语"薄的"当用来提及在组织或其他身体结构上的保护层时是指具有小于约2毫 米的平均厚度。
[0034] 所公开的方法和医疗设备中可W采用各种各样的形成可水合凝胶的聚合物。该聚 合物可W是可交联的或不可交联的，并且在聚合物的混合物中的一种或所有聚合物可被交 联。该聚合物期望地为水溶性的或可W，例如通过适当酸化使其为水溶性的。该聚合物可W 是液体、凝胶或固体。如果为液体，该聚合物期望地为可交联的并且与合适的交联剂结合从 而致使凝胶形成。如果为固体，该聚合物期望地为颗粒形式从而促进更快速的水合和凝胶 形成，例如，为平均颗粒直径小于约1mm、小于约100皿、约1到约80皿或小于约1皿的自由流 动的颗粒。聚合物可具有各种分子量，例如灭菌之前重均分子量为约7到约3000kDa、约15到 约750kDa或约15到约500kDa，并且灭菌之前数均分子量为约5到约2000kDa、约10到约 SOOkDa或约 10到约 300kDa.
[0035] 含有聚合物混合物的组合物是特别期望的，因为此种组合物可W使其性能无法利 用单一聚合物提供的水凝胶和海绵体形成成为可能。例如，通过改变共混物中两种聚合物 的比率，可W改变该共混物的生物可降解或生物可吸收特性和停留时间。两种聚合物的混 合物可W例如含有约99到约1%的第一种聚合物和约1到约99%的第二种聚合物，或约80到 约20%的第一种聚合物和约20到约80%的第二种聚合物，或约60到约40%的第一种聚合物 和约40到约60%的第二种聚合物。通过适当地选择混合物中聚合物的类型和量，可W获得 具有可调性质的可再水合凝胶和海绵体。
[0036] 用于公开的方法和医疗设备中的示例性聚合物包括聚乙二醇（"PEG")、甲氧基聚 乙二醇（"MPEG")和其它聚氧乙締类;包括明胶在内的胶原和胶原衍生物；多糖和多糖衍生 物;可水合的聚氨醋类及其组合。聚氧乙締类和多糖是特别期望的形成可水合凝胶的聚合 物。示例性聚氧乙締类包括来