一种他克莫司缓释制剂药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种缓释制剂药物组合物，具体地说，涉及一种他克莫司缓释制剂药 物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 他克莫司（Tacrolimus)又名 FK506，是从链霉菌属（Streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。他克莫司 为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2 (IL-2)的释放，全面抑制T淋巴细 胞的作用，较环孢素（CsA)强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国 等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时 FK506在治疗特应性皮炎（AD)、系统性红斑狼疮（SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病 中也发挥着积极的作用。
[0003] CN103479600A提供了一种用于缓释制剂的固体分散体，含有他克莫司、羟丙甲基 纤维素、乙基纤维素、甘露醇，还可含润滑剂和/或乳糖。
[0004] CN103432099A公开了一种他克莫司缓释微丸胶囊，其缓释包衣材料包含乙基纤维 素和羟丙基甲基纤维素，以乳糖或甘露醇作附着力改良剂，丸芯为蔗糖丸芯或淀粉丸芯。通 过将他克莫司及有关辅料制备成包衣液，以包衣的方式包裹于丸芯之上形成微丸，然后封 装制成胶囊。
[0005] CN101361722A提供了 一种他克莫司缓释片，包括缓释材料15-60份，填充剂 50-100份，粘合剂5-20份，助流剂0. 1-10份，润滑剂0. 1-10份，润湿剂40-60份。制法为： 取他克莫司、粘合剂溶于乙醇制成他克莫司溶液；取缓释材料、稀释剂、助流剂经混合分散 均匀，加入他克莫司溶液制成湿颗粒，经干燥、粉碎，加入润滑剂经混合，再经压片干燥制成 他克莫司缓释片。
[0006] CN101664394A、CN101991552A、CN102008429A 提供了一种他克莫司缓控释制剂及 其制备方法，采用固体分散技术或环糊精包合技术或将药物微粉化后加入一种或多种的表 面活性剂等的增溶方法，提高其溶解度，然后通过加入一种或多种骨架材料及其他辅料制 成骨架型缓控释制剂，或采用缓控释材料进行包衣制成膜控型或渗透泵型缓控释制剂。
[0007] 他克莫司是一种难溶于水的药物，不易通过胃肠道吸收，生物利用度低，现有技术 没有解决在提高溶解度的同时使他克莫司缓慢平稳释放的问题。
【发明内容】
[0008] 针对上述现有技术的不足，本发明采用环糊精包合技术结合缓释制剂技术，解决 了在提高溶解度的同时使他克莫司缓慢平稳释放的问题。
[0009] 具体地，本发明提供一种他克莫司缓释胶囊药物组合物，由包括如下重量份的原 料制成：
[0010] 他克奠司 0.5~2.5 β -坏糊精或羟丙基-β -环糊精 3-15 润滑剂 1~:2 骨兜缓Ff4m 75-85 填充剂 〇~1:2 粘合剂 遨Λ toon] 所述的骨架缓释材料包括羟丙甲基纤维素，任选地，还包括丙烯酸树脂和乙基纤 维素中的一种或两种，当同时包括丙烯酸树脂和乙基纤维素时，丙烯酸树脂和乙基纤维素 的重量和占骨架缓释材料总重量的21 %~40%。
[0012] 在一实施方案中，所述粘合剂为5%~10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，所述润 滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或一种以上，所述的填充剂为淀粉、乳糖、磷酸氢钙中的 一种或一种以上。
[0013] 在一实施方案中，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素 Κ4Μ，羟丙甲基纤维素 Κ15Μ，轻丙甲基纤维素 Κ100Μ中的一种或一种以上。
[0014] 在一实施方案中，所述的丙烯酸树脂为丙烯酸树脂RSP0;所述的乙基纤维素为乙 基纤维素45cp。
[0015] 本发明还提供上述他克莫司缓释胶囊药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将 他克莫司与β -环糊精或羟丙基-β -环糊精混合后采用研磨法制得他克莫司环糊精包合 物，然后与骨架缓释材料混合均匀，加入粘合剂制得软材，过6~24目筛，制湿颗粒，干燥， 整粒，加入润滑剂，混匀后装胶囊，即得。
[0016] 本发明精选了三种骨架缓释材料，通过联合使用不同的骨架缓释材料，并改变不 同的骨架缓释材料的比例来调节骨架内复方药物的扩散速度，控制复方药物在整个胃肠道 内以适宜的速率释药。本发明胶囊制备工艺简单，选择以8% PVP Κ-30乙醇水溶液作为粘 合剂，制出规整的颗粒，填装胶囊后含量均匀度符合要求，缓释效果良好：他克莫司1小时 释放度在28~35 %，4小时释放度在55 %~65 %，8小时释放度75 %~85 %，12小时释放 度在90%以上。药物生物利用度高，服药次数少，降低了药物的副作用。
[0017] 本发明使用HPMC等骨架材料制备缓释颗粒，直接填装胶囊即可得到缓释胶囊，其 制备工艺简单，缓释效果良好。
【具体实施方式】
[0018] 以下的【具体实施方式】是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的 限制。
[0019] 实施例1
[0020] 他克莫司缓释胶囊组成（重量百分比，以下同）：他克莫司2%，β_环糊精 10. 5%，羟丙甲基纤维素 Κ-4Μ 73. 5%，丙烯酸树脂RSPO 11%，硬脂酸镁2%。
[0021] 制备方法：按处方量取β -环糊精，加入约4倍量水研匀，另取处方量他克莫司用 适量无水乙醇溶解后与β -环糊精溶液混匀，置胶体磨中充分研磨至糊状，干燥后粉碎得 他克莫司β-环糊精包合物；将包合物及处方量的羟丙甲基纤维素 K-4M、丙烯酸树脂RSPO 分别过80目筛，置混合机混合均匀，加入8% PVP的乙醇水溶液(6:4)作为粘合剂并搅拌制 成软材，过18目筛制粒，颗粒50°C干燥1小时，18目整粒，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀， 装胶囊。
[0022] 实施效果：
[0023] 制得颗粒均匀，照中国药典2010版二部附录XE含量均匀度检查法规定，含量均匀 度符合要求。照中国药典2010版二部附录XIXD缓控释制剂指导原则，XD释放度测定法第一 法规定的释放度测定方法，他克莫司1小时释放度在25%~35%，4小时释放度在55%~ 65%，8小时释放度70%~80%，12小时释放度在85%以上。
[0024] 实施例2
[0025] 他克莫司缓释胶囊组成：他克莫司0.5%，羟丙基-β-环糊精13%，羟丙甲基纤维 素 Κ-15Μ63 %，丙烯酸树脂RSPO 22 %，滑石粉1. 5 %。
[0026] 制备方法：按处方量取羟丙基-环糊精，加入约2倍量水研匀，另取处方量他克 莫司用适量无水乙醇溶解后与羟丙基-β -环糊精溶液混匀，置胶体磨中充分研磨至糊状， 干燥后粉碎得他克莫司羟丙基-β -环糊精包合物；将包合物及处方量的羟丙甲基纤维素 Κ-15Μ、丙烯酸树脂RSP0、乳糖分别过80目筛，置混合机混合均匀，加入8 % PVP的乙醇水溶 液（6:4)作为粘合剂并搅拌制成软材，过18目筛制粒，颗粒60°C干燥1小时，18目整粒，再 加入处方量的滑石粉，混匀，装胶囊。
[0027] 实施效果：
[0028] 制得颗粒规整均匀，照中国药典2010版二部附录XE含量均匀度检查法规定，含量 均匀度符合要求。照中国药典2010版二部附录XIXD缓控释制剂指导原则，XD释放度测定 法第一法规定的释放度测定方法，他克莫司1小时释放度在25%~35%，4小时释放度在 50%~65%，8小时释放度70%~80%，12小时释放度在85%以上。
[0029] 实施例3
[0030] 他克莫司缓释胶囊组成：他克莫司1%，羟丙基环糊精15%，羟丙甲基纤维素 Κ-100Μ50 %，丙烯酸树脂RSPO 32 %，硬脂酸镁2 %。
[0031] 制备方法：按处方量取羟丙基-β -环糊精，加入约3倍量水研匀，另取处方量他克 莫司用适量无水乙醇溶解后与羟丙基-β -环糊精溶液混匀，置胶体磨中充分研磨至糊状， 干燥后粉碎得他克莫司羟丙基-β -环糊精包合物；将包合物及处方量的羟丙甲基纤维素 Κ-100Μ、丙烯酸树脂RSP0、乳糖分别过80目筛，置混合机混合均匀，加入8% PVP的乙醇水 溶液（6:4)作为粘合剂并搅拌制成软材，过18目筛制粒，颗粒60°C干燥1小时，18目整粒， 再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，装胶囊。
[0032] 实施效果：
[0033] 制得颗粒规整均匀，照中国药典2010版二部附录XE含量均匀度检查法规定，含量 均匀度符合要求。照中国药典2010版二部附录XIXD缓控释制剂指导原则，XD释放度测定 法第一法规定的释放度测定方法，他克莫司1小时释放度在25%~35%，4小时释放度在 55%~65%，8小时释放度75%~80%，12小时释放度在85%以上。
[0034] 实施例4
[0035] 他克莫司缓释胶囊组成：他克莫司2. 5%，β -环糊精11 %，羟丙甲基纤维素 K-15M 61 %，丙烯酸树脂RSPO 19 %，乳糖5· 5 %，硬脂酸镁I %。
[0036] 制备方法：按处方量取β_环糊精，加入约5倍量水研匀，另取处方量他克莫司 用适量无水乙醇溶解后与β -环糊精溶液混匀，置胶体磨中充分研磨至糊状，干燥后粉碎 得他克莫司β -环糊精包合物；将包合物及处方量的羟丙甲基纤维素 Κ-15Μ、丙烯酸树脂 RSP0、乳糖分别过80目筛，置混合机混合均匀，加入8 % PVP的乙醇水溶液（7:3)作为粘合 剂并搅拌制成软材，过18目筛制粒，颗粒60°C干燥1小时，18目整粒，再加入处方量的硬脂 酸镁，混匀，装胶囊。
[0037] 实施效果：
[0038] 制得规整颗粒，照中国药典2010版二部附录XE含量均匀度检查法规定，含量均匀 度符合要求。照中国药典2010版二部附录XIXD缓控释制剂指导原则，XD释放度测定法第一 法规定的释放度测定方法，他克莫司1小时释放度在25%~30%，4小时释放度在55%~ 65%，8小时释放度75%~85%，12小时释放度在90%以上。
[0039] 实施例5
[0040] 他克莫司缓释胶囊组成：他克莫司0. 5%，β -环糊精4%，羟丙甲基纤维素 K-100M 60%，丙烯酸树脂RSPO 20%，乳糖13. 5%、硬脂酸镁2%。
[0041] 制备方法：按处方量取β-环糊精，加入约2倍量水研匀，另取处方量他克莫司 用适量无水乙醇溶解后与β -环糊精溶液混匀，置胶体磨中充分研磨至糊状，干燥后粉碎 得他克莫司β-环糊精包合物；将包合物及处方量的羟丙甲基纤维素 Κ-100Μ、丙烯酸树脂 RSP0、乳糖分别过80目筛，置混合机混合均匀，加入8 % PVP的乙醇水溶液（7:3)作为粘合 剂并搅拌制成软材，过18目筛制粒，颗粒60°C