一种蛋白或多肽药物载药组织粘贴膜及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种蛋白或多肽药物载药组织粘贴膜及其制备方法，该载药组织粘贴膜可通过外科手术植入病患组织部位进行局部直接缓释控释给药治疗各种疾病。
【背景技术】
[0002]随着科技的迅速发展，大量新种类的药物不断被发现，但是目前阻止很多新药物临床使用的最大障碍就是缺乏有效的给药技术。现有技术中很多给药技术存在无法真正针对病灶，缓释难以有效控制等问题，这些问题会导致全身给药、给药剂量大、副作用大、靶向性差、进入细胞内部的药物剂量少，达不到临床治疗效果。所以对于绝大多数药物，具体如蛋白或多肽药物，其在载体方面也都存在各种类似的需要改善的问题，所以对于给药系统，尤其是载体方面的研究越来越受到重视。
【发明内容】
[0003]鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种蛋白或多肽药物载药组织粘贴膜及其制备方法和用途，该载药组织粘贴膜可通过外科手术植入病患组织部位，进行局部直接缓释控释给药治疗各种疾病，用于解决现有技术中的问题。
[0004]为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种载药组织粘贴膜，更具体为蛋白或多肽药物载药组织粘贴膜，所述载药组织粘贴膜包括交替叠加的阳离子层和阴离子层，所述阳离子层和阴离子层中的至少一层为药物层、或所述阳离子层和阴离子层中的至少一层含有带电荷的药物，所述药物为蛋白或多肽药物。
[0005]具体的，所述阳离子层整体上显示为正电荷，所述阴离子层整体上显示为负电荷。
[0006]当所述阳离子层和阴离子层中的至少一层为药物层时，作为药物层的阳离子层和/或阴离子层为带电荷的药物，不作为药物层的阳离子层可含有带阳离子基团的载体材料，不作为药物层的阴离子层可含有带阴离子基团的载体材料。
[0007]当所述阳离子层和阴离子层中的至少一层含有带电荷的药物时，阳离子层可含有带阳离子基团的载体材料，阴离子层可含有带阴离子基团的载体材料。
[0008]在本发明所提供的载药组织粘贴膜中，所述带阳离子基团的载体材料为本身带有正电荷或在溶于溶剂发生电离后带有正电荷的材料，在本发明一实施方式中可以是溶于水发生电离后，带有正电荷的物质。
[0009]所述带阳离子基团的载体材料优选为可体内降解的生物相容性材料。
[0010]具体的，所述带阳离子基团的载体材料可选自带阳离子基团的有机高分子聚合物、带阳离子基团的多聚糖、带阳离子基团的多肽、带阳离子基团的蛋白、以及阳离子脂质体等中的一种或多种的组合。
[0011]所述有机高分子聚合物具体指由许多相同的结构单元(一种结构单元或多种结构单元)通过共价键重复连接而成的高分子量化合物，在本发明一实施方式中，具体可选用的带阳离子基团的有机高分子聚合物包括但不限于:聚乙烯亚胺、树形聚酰胺胺高分子、阳离子聚酯(具体例子如阳离子聚磷酸酯、聚磷酰酯、聚甲基丙烯酸酯等)、聚乙烯基吡啶等中的一种或多种的组合。
[0012]所述多聚糖具体指一分子水解时可以生成多个单糖，更具体为十个以上单糖的糖，所述带阳离子基团的多聚糖可以是本身带阳离子基团的多聚糖，也可以是通过改性获得的带有阳离子基团的多聚糖。对多聚糖进行改性以使其带有阳离子基团的技术为本领域的现有技术，具体可以是在侧链上接枝氨基等方法。在本发明一实施方式中，具体可选用的带阳离子基团的多聚糖包括但不限于:壳聚糖及其衍生物(具体例子如壳聚糖季铵盐、低取代度羧甲基壳聚糖、三甲基壳聚糖、含咪唑基壳聚糖、巯基化壳聚糖等)、阳离子淀粉及衍生物(具体例子如带有阳离子基团的环糊精等)以及其他带有阳离子基团的多聚糖中的一种或多种的组合。
[0013]所述带阳离子基团的多肽或蛋白可以是本身带有阳离子基团的多肽或蛋白，也可以是通过改性获得的带有阳离子基团的多肽或蛋白。在本发明一实施方式中，具体可选用的带阳离子基团的多肽或蛋白包括但不限于:聚赖氨酸或聚精氨酸及他们的衍生物(具体衍生物的例子如:在多肽上引入PEG、半乳糖、乳糖、叶酸、转铁蛋白等)、胶原、明胶、血清白蛋白等中的一种或多种的组合。由于一些蛋白(如胶原、明胶、血清白蛋白等)在不同PH值下既可能显示为带正电荷，也可能显示为带负电荷(在低于等电点的PH值下带有正电荷，在高于等电点的PH值下带有负电荷)，所以此类物质既可作为阳离子层，也可作为阴离子层。
[0014]所述阳离子脂质体可选用本领域各种阳离子脂质体，具体可选用的例子包括但不限于:用DOTMA类似体、D0TAP、亚精胺胆固醇制备的阳离子脂质体。
[0015]在本发明所提供的载药组织粘贴膜中，所述带阴离子基团的载体材料为本身带有负电荷或在溶于溶剂发生电离后带有负电荷的材料，在本发明一实施方式中可以是溶于水发生电离后，带有负电荷的物质。
[0016]所述带阴离子基团的载体材料优选为可体内降解的生物相容性材料。
[0017]具体的，所述带阴离子基团的载体材料可选自带阴离子基团的有机高分子聚合物、带阴离子基团的多聚糖、带阴离子基团的多肽、带阴离子基团的蛋白、以及阴离子脂质体等中的一种或多种的组合。
[0018]在本发明一实施方式中，具体可选用的带阴离子基团的有机高分子聚合物包括但不限于:如CNl 524184A中给出的由二羧酸构成的阴离子。
[0019]所述带阴离子基团的多聚糖可以是本身带阴离子基团的多聚糖，也可以是通过改性获得的带有阴离子基团的多聚糖。对多聚糖进行改性以使其带有阴离子基团的技术为本领域的现有技术，具体为如阴离子淀粉等(更具体的例子如羧甲基淀粉等)。在本发明一实施方式中，具体可选用的带阴离子基团的多聚糖包括但不限于:羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、透明质酸、海藻酸、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、肝素及他们的衍生物、以及其他带有阴离子基团的多聚糖等中一种或多种的组合。
[0020]所述带阴离子基团的多肽可以是本身带有阴离子基团的多肽，也可以是通过改性获得的带有阴离子基团的多肽。在本发明一实施方式中，具体可选用的带阴离子基团的多肽包括但不限于:聚谷氨酸或聚天冬氨酸及其衍生物、胶原、明胶等中的一种或多种的组入口 ο
[0021]所述阴离子脂质体可选用本领域各种阴离子脂质体，具体可选用的例子包括但不限于:AS-ODNs阴离子脂质体、D0PG/D0PE阴离子脂质体等。
[0022]在本发明所提供的载药组织粘贴膜中，所述带电荷的药物具体可以是带正电荷的药物和/或带负电荷的药物，只要其带有电荷，均可被用于作为药物层或包含于所述载药组织粘贴膜中，其包含的量一般为有效治疗量。治疗有效量对应于治疗适应症的目的，具体指一用量在经过适当的给药期间后，能够达到治疗适应症的效果。治疗具体包括药学和/或生理效果的预防性、治愈性或缓和性处置。该效果较佳地是指医疗上可减少适应症的一种或多种症状或者完全消除适应症，或阻滞、延迟适应症的发生和/或降低适应症发展或恶化的风险。
[0023]具体的，当所述阳离子层和阴离子层中的至少一层为药物层时，所述药物层具体可选用带电荷的药物，具体来说，当阳离子层为药物层时，其可包括带正电荷的药物，而当阴离子层为药物层时，其可包括带负电荷的药物。
[0024]更具体的，对于带正电荷的药物来说，当阳离子层的至少一层为药物层时，带正电荷的药物可作为药物层，与临近的阴离子层形成静电作用；当其作为药物包含于阳离子层和/或阴离子层中时，其可位于阳离子层中与临近的阴离子层形成静电作用，从而稳定地被包含于所述载药组织粘贴膜中，或可位于阴离子层中，带正电荷的药物与带阴离子基团的载体材料作用后，该层整体上仍显示为负电荷，与带阳离子基团的载体材料形成静电作用，从而稳定地被包含于所述载药组织粘贴膜中。而对于带负电荷的药物来说，当阴离子层的至少一层为药物层时，带负电荷的药物可作为药物层，与临近的阳离子层形成静电作用；当其作为药物包含于阳离子层和/或阴离子层中时，其可位于阴离子层中与临近的阳离子层形成静电作用，从而稳定地被包含于所述载药组织粘贴膜中，或可位于带阳离子基团材料冲层中，带负电荷的药物与带阳离子基团的载体材料作用后，该层整体上仍显示为正电荷，与带阴离子基团的载体材料形成静电作用，从而稳定地被包含于所述载药组织粘贴膜中。
[0025]所述带电荷的药物，具体为带电荷的蛋白或多肽药物，可以是一些本身即带有电荷的蛋白或多肽药物，也可以是一些蛋白或多肽药物经与带电荷(正电荷或负电荷)物质或材料结合或包裹形成的带有电荷的药物复合体。将药物与带电荷(正电荷或负电荷)物质或材料结合或包裹形成的带有电荷的药物复合体的方法为本领域的现有技术，具体的药物复合体包括但不限于药物脂质体、药物磷脂、药物与阴离子基团材料形成的聚合物、药物与阳离子基团材料形成的聚合物等。药物复合体的形式可以是微球、微囊、微粒、微团、胶束等。
[0026]具体的，所述药物为蛋白或多肽药物，所述多肽药物包括多肽或其衍生物，具体包括但不限于细胞靶向多肽(具体如含-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸、缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸、异亮氨酸-赖氨酸-缬氨酸-丙氨酸-缬氨酸片段的多肽等)、抗菌肽等;所述蛋白药物包括蛋白或其衍生物，具体包括但不限于细胞因子、抗体、配体、糖蛋白、凝血因子、干扰素等。
[0027]在本发明所提供的载药组织粘贴膜中，阳离子层和阴离子层交替叠加，并可通过静电吸引力结合，形成供载药的组织粘贴膜，所述阳离子层整体上显示为正电荷，所述阴离子层整体上显示为负电荷。具体可以是阳离子层材料和带阴离子层材料通过静电吸引力进行交替沉积的方法，如聚电解质层层自组装法等。其对于阳离子层和阴离子层交替叠加的次数没有特殊限制