用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方法及其使用方法
【专利说明】用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方 法及其使用方法
[00011 本分案申请是基于申请号为200880118176.X，申请日为2009年4月16日，发明名称 为"用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方法及其使用方法"的原始中 国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及生物活性产品、可挤出的生物活性组合物、用于制造生物活性产品的 方法以及用于将该产品中所含的生物活性剂递送给使用者的方法等。该生物活性剂可以是 但不限于药物。
【背景技术】
[0003] 固体药物剂型的历史是简单明了的。它从生物活性粉末开始，它们演变成压片。压 片发展到胶囊和胶囊形片剂和最终的它们的变型，后者发展到液体核凝胶（liquid core gel)等。控释片剂，例如由Zaffaroni博士在Alza开发的渗透栗体系，遵循并允许在胃肠道 中的控释。接下来的进步是口腔溶解片(ODT)，它已用于对具有常规片剂和胶囊吞咽困难的 患者的容易的给药；以及ODT基口腔输送产品，例如Cephalon的Fentora?-一种用于芬 太尼的口腔给药的ODT体系。教导了制造这些ODT的各种新的方法，例如冻干快速溶解形式（ ZYDIS?)、泡腾快速溶解体系(CIMA)和基于棉花糖基体的ODT(由本发明人发明，见例如4， 855,326)。然后销售了次级ODT产品Copycat，它很大程度上基于使用低达因压力下的压片 工艺，导致提出FDA规定来保证ODT产品真正快速溶解（见2007年4月的FDA Draft Guidance，http://www·fda·gov/CDER/guidance/5909dft·htm)〇
[0004] 下一个发展是快速溶解薄膜(部分地由本发明人发明）。薄膜通常使用湿法流延制 造工艺制造，并且的确是膜，因为它们仅可以最高达10密耳的最大厚度，通常认为当它们超 过10密耳的厚度时，类似基体的产品变成"薄片"。湿法流延膜的制造和产品记载于本发明 人发明的、最近授予的美国专利No · 7，425，292: "膜可以最初具有约500μπι至约1，500μπι或约 20密耳至约60密耳的厚度，并且干燥后具有约3μπι至约250μπι或约0.1密耳至约10密耳的厚 度。可取的是，干燥的膜将具有约2密耳至约8密耳的厚度，更可取约3密耳至约6密耳的厚 度"。另外参见美国专利Ν〇.5,948,430,其中公开了湿法流延薄膜组合物，并且指出"膜的厚 度应当不超过2.7密耳，以防止不好的口感"。测量了市售的湿法流延药物膜产品的厚度，发 现范围为3密耳一标明由MonoSol Rx生产的GSK的Breath Right Snore Relief;4密耳一标 明由MonoSol Rx生产的Fleet的Pediala.X?'番泻叶产品；和6密耳一据信由宾夕法尼亚 Glen Rock的Adhesives Labs为Novartis生产的Novartis的Triaminc?右美沙芬7·5mg〇
[0005] 对湿法流延膜厚度的限制部分地反映为需要干燥高度水性的膜组合物，它对这些 膜的厚度产生了实际限制;并反映为难以在涂敷工艺自身中获得某些湿厚度，这在本文中 讨论并且涉及这样的挑战:将具有足够粘度的较高分子量聚合物流延以获得较高的涂层厚 度。水也起到降低粘度的作用。湿法流延工艺实际上不能处理很高的粘度，因为这样的粘度 不能够用已知的流延系统可靠地流延。这样的限制表明了本申请中所示的新的独创性步骤 的功用。
[0006] 与湿法流延膜有关的厚度限制倾向于限制装载，因为得到的剂型缺乏负荷承载能 力。如果需要掩味，情况尤其如此（当然，很多高值药物靶点仍然处在湿法流延膜的装载能 力内）。厚度限制也使得膜能够快速溶解。例如，MonoSol Rx在其网站上指出它"专注于快速 溶解薄膜药物产品"并且在其向美国证券交易委员会在有价证券申请上市登记表S-I表中 陈述"与快速溶解片技术相比，我们的条带崩解得更快"。其它具有湿法流延膜制造能力的 公司，例如Adhesi ves Research、Lohmann Therapeutic Systems、瑞士的Appl ied Pharmaceutical Research、德国的Labtec和希腊的Lavipharm类似地说明了它们的产品和 技术。
[0007] 如上所述，可食用薄膜通常采用湿法流延工艺生产。在讨论该技术时，申请人强调 使用术语"薄片"而不是"膜"。这是因为湿法流延生产工艺的固有特性一按照目前的理解一 不能生产较厚的薄片(我们也用专有名称"板材(slab)"来指代"薄片"）。厚度往往可以关系 到溶解时间，特别是如果使用某些配方。湿法流延的可食用薄膜通常是快速溶解的产品，并 且从业者努力一但并不成功一延长湿法流延的可食用薄膜产品的崩解时间，较慢溶解的产 品将更适合于预期用途。主要问题之一是聚合物分子量经常与粘度正相关而湿法流延不能 处理高粘度。
[0008] 用于各种食物和其他应用的湿法流延可食用包装薄膜的发展开始于至少五十年 以前（见http: //www. watson-inc · com/about_history .php)。其他历史先例可以参见亚洲 的果肉和稻米基薄膜的湿法流延生产。
[0009] 用于药物和维生素递送的湿法流延单分子膜组合物在Fuchs等人的颁布于1979年 1月23日的US 4,136,162中公开。在颁布于1989年7月18日的US 4,849,246中Schmidt公开 了用于药物和食品用途的双层薄膜组合物。
[00?0]发明人Horst Zerbe被授予了用于治疗剂和口气清新剂的薄膜组合物的专利5， 948,430。正如Zerbe指出的，薄膜厚度不应超过2.7密耳以便防止不良口感。这项专利的受 让人Lohmann Therapeutic Systems( "LTS"）被认为是第一个在生产可食用薄膜上获得商 业成功一即2001年的支链淀粉基Listerine PocketPakS?口气清新贴(Breath Strips) 投放市场(一种在Leung等人的6596298 "快速溶解口服可消耗薄膜"和Leung等人的6923981 中更全面地描述的产品）。
[0011] 该Listerine PoeketPaks?薄膜是一种非常快速溶解的薄膜。它十秒之内溶解 并且仅有33mg的重量。该产品含有高水分含量，并用水来帮助赋予该产品柔性（通过将 Listerine清新贴干燥容易证明的特征一那时它变得很脆并且弯曲时会开裂和破碎）。
[0012]湿法流延薄膜技术已经从口气清新转移到了非处方药物产品。重点仍然在于实现 在口中迅速崩解。著名薄膜药物递送公司MonoSol Rx LLC在其网站上这样描述其薄膜技 术："MonoSol Rx已开发出一种比其它常规给药形式更稳定、更持久并且更快溶解的薄膜药 物递送技术。与邮票的尺寸、形状和厚度相仿的该薄膜，有能力携带非常低剂量的高度均一 的处方产品，最高达SOmg的较大剂量。"本领域技术人员技术人员将会理解，某些装载成就 是独特的。市售薄膜产品对于"常规"活性成分的最高装载量是Bendadryl?的25毫克二 苯基醇胺。Novartis也以Gas-X?的商标上市了62.5毫克二甲硅油产品，但是这样的装载 量是由于二甲硅油的独特特性。
[0013] 其它药物薄膜开发商，如LTS、Labtec、Adhesives Research、Lavipharm和Applied Pharma Research以类似的方式描述了它们的薄膜技术。应该指出的是，这些湿法流延产品 的描述没有论述活性物质是水可溶性的还是不溶性的以及是需要掩味还是不需要掩味。这 些因素可能对如上所述的活性成分的载入有重大影响。
[0014] 薄膜药品递送过渡到药物产品需要致力于满足药品标准，如在湿法流延生产过程 期间实现和保持药物含量一致。湿法流延组合物薄膜技术发展到可以加载越来越多的药物 量并继续强调该薄膜的快速崩解。（参见例如Yang等人的7,357,891和7,425,292，两者均包 括本发明人）。
[0015] 湿法流延技术的一个局限是难以（实际上是不能）在一定厚度(或负载）范围之外 进行薄膜的湿法流延。这是因为粘度与涂层厚度和干燥之间的关系，其产生对超过一定厚 度水平进行涂布的能力的实际限制，以及从超出一定厚度水平的薄膜中去除水分的困难， 即使它们被成功地流延。
[0016] 厚度的局限转化为薄膜能够承载的生物活性成分的量的限制以及是否可以承载 吸收改性剂例如离子交换树脂。如上所述，市面上有售的薄膜递送的固体有效成分最大量 为辉瑞的快速溶解Benadryl?带中的25毫克苯海拉明。同样地，厚度的局限也限制了薄 膜基体的溶解时间的延长。延长单层湿法流延介质中的溶解时间的挑战明显存在于 Fankhauser等人的US 2007/0202057 Al中，这是一个针对含有烟碱药物的湿法流延薄膜的 案件。这一案件使用实验室规模的包括冰水浴（以胶化聚合物)的配方技巧以使单层湿法流 延薄膜达到所主张的15分钟崩解时间。显而易见这种做法在-放大到商业规模生产时会面 临巨大的挑战，可以说是不可能的。
[0017] 也有人提出多重流延膜迭片来减缓剂型的溶解(参见例如LTS的网站）。这种方法 无疑是比Fankhauser提出的解决方案从生产前景上更加切实可行，但是太昂贵而不能实 施一特别是在制药领域。因此，不出所料，还没有在市场上看到作为商品的这种多重薄膜迭 片。
[0018] 即使单层湿法流延也可能相对昂贵。商业设备包括长的烘干炉并且太重而不能移 动，需要专门和专用的生产套间。烘干需要大量的过滤空气(这需要专门设备)和大量的热 能以去除水分。这些成本可能能被药物产品承受，但在成本竞争的全球烟草领域中可能是 个挑战。随着能源成本的提高，这在水性流延膜中越来越重要。
[0019] 另外必须提到两点，即湿法流延薄膜的物理强度和物理稳定性。湿法流延薄膜通 常流延在基板或背纸上。除其他事项外，基板在工艺中给薄膜增加物理强度，直到该薄膜从 基板上脱层。但是，在使用基板衬垫的情况下，涉及额外的成本和工艺步骤。另外，在基板上 的流延材料的均匀分布方面，衬垫会是个问题。
[0020] 如果这类薄膜缺乏必要的柔韧性和抗拉强度，它们往往会在包装过程中破裂，造 成成品率的巨大损失。这种破裂问题很可能导致Novartis的薄膜粘接的方法的专利 (Slominski等人的20060207721 Al)的申请。MonoSol Rx用其聚氧化乙烯(PEO)基组合物做 出了最柔韧的、牢固的湿法流延薄膜(见Yang等人的US 2005/0037055 Al)。这些薄膜的强 度导致随后在Novartis在商业上出售的配制剂中使用ΡΕ0。现实情况是物理强度和造成的 破损和成品率问题已经成为许多非PEO湿法流延膜的重要问题。
[0021]湿法流延膜的干燥要求干燥空气的精确定向，以避免形成表皮层，并且还要求足 够的热空气流以弄干水含量。然而，再一次，在水性湿法流延膜中，空气可以主要指向干燥 膜的顶部或底部，与现代干燥器中允许的流型一致(参见7，425，292)。
[0022] 物理稳定性的相关问题也是许多湿法流延膜的问题一昂贵的隔离包装经常是必 须使用的。不过，物理稳定性并不总是已知的。Boots Chemists推出了由佛罗里达州坦帕的 BioProgress生产的必须下架的维生素 C带，因为它在包装中碎裂了一获得了 "碎片而不是 带"的名字。这个故事不是唯一的一许多项目由于物理稳定性问题都未能从开发转入商业 化。
[0023] 此外，用于流延的湿基组合物的混合本身产生了一定的挑战。首先，溶剂本身增加 了混合物的体积。湿组合物可能趋向于粘附在混合容器和任何输送管道上，导致产量损失。 它们也可能在向流延头的运送中涉及复杂的流动问题。
[0024] 泡沫可能是个问题。湿法混合物必须脱气以避免可能降低内容物均匀性的气泡。 此外，当水性混合物通过混合工艺形成时，流延水性膜组合物可能倾向于充气。因而这需要 脱气以便产生不均匀问题。流延膜的脱气包括在湿混合物上抽真空，并且包括多种类型的 脱气剂，例如二甲硅烷等。简单地说，在流延膜中，混合过程可能在流延膜中的水性混合物 中引入空气，并且可以使用真空和脱气剂来将其去除并保持均匀性。见Fuisz等人的US 20080075825 A1。在我们的挤出的非水性膜中，不存在这样的问题。
[0025] 以上关于水性湿法流延的很多论述同样适用于使用非水溶剂的湿法流延。
[0026]挤出的可食用产品具有很长历史一在1920年代糖果被挤出（见P.B.Laskey US 1， 492,600)。挤出最近已经更多用于医疗设备制造和透皮给药系统的形成一当然，这些都是 非食用和不溶性的。总体上参见Pharmaceutical Extrusion Technology,Issac Ghebre-Sellassie和Charles Martin编辑(2007)，其全部内容纳入本文。
[0027]在透皮给药系统的成功的鼓舞下，开始研究挤出药品递送用途的可溶性的可食用 薄片和薄膜。
[0028] Schiraldi等人(US RE33,093)公开了生物粘附的单层挤出薄膜，它不足10密耳， 主要由聚氧化乙烯连同较少量的HPC、水不可溶的聚合物、增塑剂和药剂共同组成。又见 Mooney和Schiraldi的US 6，072,100,它公开了包含PEO或HPC、羧酸衍生出的水聚合物、30-80%的增塑剂和最多达10%的药剂的挤出的薄膜和薄片组合物。
[0029] Michael Repka和James McGinnity公开了厚度为10-13密耳的热恪挤出薄片，其 使用50-50比例的PEO和HPC连同3%的维生素 E TPGS(见〃Influence of Vitamin E TPGS on the properties of hydrophilic films produced by hot melt extrusion," International Journal of Pharmaceutics 202(2000)63-70.)
[0030] Repka等人的颁布于2002年4月23日的US 6,375,963公开了一种热熔挤出薄膜及 其制备方法。发明人指出"包含纯的羟丙基纤维素(HPC)和其它水溶性或水溶涨性聚合物的 薄膜不能够容易地通过热熔挤出来生产，这是因为在挤出机上所表现出的高应力。因此将 增塑剂加入HPC和其它聚合物中"，并且"现有技术没有公开包含高比例HPC和其它水溶性或 水溶涨性聚合物的薄膜能够在不存在增塑剂的情况下通过热熔挤出而生产"。为解决该问 题，Repka等人提出使用生物粘附聚合物来代替增塑剂。Repka等人的薄膜由含有至少一种 水溶性或水溶涨性热塑性聚合物（优选HPC和/或ΡΕ0)的生物粘附聚合物的前体组合物制 得。该膜也可以含有治疗剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧剂、超级崩解剂或吸收剂、食用香料、着色 剂、水不溶性聚合物、有机酸、表面活性剂、薄膜改性剂和/或交联剂。该薄膜不含常规增塑 剂或在本领域中通常被视为挤出薄膜的增塑剂的材料。Repka等人尤其要求保护包含一种 或多种水溶性或水溶涨性热塑性聚合物、治疗剂和生物粘附聚合物的热熔挤出薄膜。生物 粘附聚合物选自聚卡波非、卡波姆、一种或多种丙烯酸类聚合物、一种或多种聚丙烯酸、这 些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸或酸酐的共聚物的水溶性盐、它们的组合以及 它们的盐。
[0031] 橙皮书的回顾表明，上述挤出专利都没有用于FDA批准的药物产品，也没有任何非 处方产品参考了任何这样的专利。
[0032] 作为技术示范，从业者们必须努力获得热熔挤出药物薄膜所需的柔韧性，并依靠 ΡΕ0、聚卡波非或极端水平的增塑剂来获得薄片或薄膜的这种柔韧性。PEO和聚卡波非两者 都没有在美国以外被批准用于食品。此外，PEO是一种从成本角度不适合的非常昂贵的聚合 物，并且对于很多应用往往溶解得太快。因此，挤出薄膜和薄片的制药技术没有对本发明的 组合物提供指引。
[0033] 可见与含有活性成分的薄片和/或薄膜的热熔挤出相关的制药技术包含必须克服 的真正的挑战，正如本发明所做的。
[0034] 因此，仍然需要提供生产含生物活性剂的薄片的更有效的途径，以便可以进行生 物活性剂的吸收。这通过使用下述板材或薄片剂型而实现。
【发明内容】
[0035]本发明涉及一种非水性的、可挤出的组合物，其包含至少一种超过总组合物 20wt %的量的热塑性聚合物和生物活性剂。
[0036] 本发明还涉及一种药物产品，其包含由包含至少一种热塑性聚合物和一种或多种 生物活性成分的非水性组合物通过挤出或热熔成型制成的薄片，该薄片包含基体，该基体 包含该至少一种热塑性聚合物和分布于该基体中的一种或多种生物活性成分，该基体可溶 于使用者口中并导致生物活性剂控释给使用者。
[0037] 本发明还涉及一种包含非水性组合物的药物产品，该组合物包含至少一种热塑性 聚合物和一种或多种生物活性成分，该产品为可以放在使用者的任何粘膜上，例如口腔 (颊、齿龈、舌下或颚上）、鼻、直肠或阴道粘膜上的形式并且具有5至50分钟的平均溶解时间 以完全溶解在使用者的口腔中，所述平均溶解时间针对具有大约〇. 25-1.5平方英寸的表面 积和大约10-70密耳的厚度的薄片形式的组合物而测量。
[0038]本发明还涉及一种药物产品，其包含具有小于1000毫克、优选小于500毫克、更优 选小于100毫克的量的一种或多种生物活性成分的基体。本发明还涉及一种制造药物产品 的方法，其包括通过挤出机挤出包含大于总组成的20wt%的量的至少一种热塑性聚合物和 一种或多种生物活性成分的非水性组合物以形成该非水性组合物的挤出板材或薄片。
[0039]本发明还涉及一种将超级生物利用度的生物活性剂从含有一种或多种生物活性 剂的药物产品递送给使用者的方法，其包括提供包含挤出的非水性组合物的薄片，所述组 合物包含至少一种热塑性聚合物和该生物活性成分;并将该薄片放在使用者的颊腔粘膜中 或腭上或口腔中的舌下粘膜中。
[0040] 本发明还涉及一种将超级生物利用度的生物活性剂从含有一种或多种生物活性 剂的药物产品递送给使用者的方法，其包括提供包含挤出的非水性组合物的薄片，所述组 合物包含至少一种热塑性聚合物和与生物活性成分联用的离子交换树脂;并将该薄片放在 使用者的任何粘膜，例如口腔(颊、齿龈、舌下或颚上）、鼻、直肠或阴道粘膜上或伤口上或伤 口中。
【附图说明】
[0041] 图1是显示一种可以用于本发明的药物产品的生产方法的混合工艺的实例的示意 图。
[0042]图2是显示一种可以用于本发明的药物产品的生产方法的挤出工艺的实例的示意 图。
[0043]图3是显示一种可以用于本发明的药物产品的生产方法的小型挤出工艺的实例的 示意图。
[0044] 图4是显示一种可以用于本发明的药物产品的生产方法的中型挤出工艺的实例的 示意图。
[0045] 图5是显示一种可以用于本发明的药物产品的生产方法的大型挤出工艺的实例的 示意图。
[0046] 图6是显示一种可以用于本发明的药物产品的生产方法的带有可选的压辊的挤出 工艺的实例的示意图。
[0047]图7是显示根据Go thiatek引用的Lune 11的研究的消费四种不同的鼻烟品牌和一 种2毫克烟碱口香糖所得到的烟碱血浆浓度对时间的曲线图。
[0048] 图8是根据本发明的含有烟草中天然存在的烟碱的薄片与根据实施例Q的2毫克口 香糖相比的烟碱血浆浓度对时间曲线图。
【具体实施方式】
[0049] 在本发明的一方面，本发明涉及一种包含至少一种热塑性聚合物和一种或多种生 物活性成分的非水性的、可挤出的组合物。
[0050]申请人已意外发现，与上述Repka等人的专利中的教导相反，包含至少一种超过总 组合物20wt %的量的热塑性聚合物和生物活性剂的非水性组合物可以容易地挤出以形成 薄片，尽管该组合物不一定含有ΡΕ0、聚卡波非或其它生物粘附材料(聚卡波非、卡波姆、一 种或多种丙烯酸类聚合物、一种或多种聚丙烯酸、这些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和马 来酸或酸酐的共聚物的水溶性盐、它们的组合以及它们的盐)或增塑剂。
[0051]申请人用术语"非水性的"指的是该组合物包括多种材料但是除了可存在于该组 合物其他材料中的任何水、水分或水性溶液之外没有添加水或其他水性溶剂。例如，该组合 物可含有可有少量残留水分含量的生物活性成分和/或本身可能为水性的调味剂，但该组 合物除生物活性成分中的残留水分含量和/或调味剂中的任何水之外不含有任何水；因此， 这样的组合物仍被认为是如本文所定义的术语"非水性的"。优选地，本发明的非水性组合 物在挤出之前含有小于20wt%，更优选小于12.5wt%，并且更优选小于IOwt%的水，在挤出 或热熔之后含有优选小于6wt%，并且更优选小于4wt%的水。作为热塑