经皮吸收胶体型液体制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的经皮吸收液体制剂。具体而言，本发明是涉及含有药物和 磷脂酰胆碱的一种外用制剂。
【背景技术】
[0002] 使药物经皮吸收，有多种方法存在。一般方法，使药物完全溶解在溶剂中，利用该 溶剂的浓度梯度或吸收促进剂的效果来确保药物的吸收性。其他替代方法，目前已知可使 用磷脂酰胆碱来形成载药胶束，促使药物经皮吸收(非专利文献1和2)。已知的含有磷脂酰 胆碱的经皮外用液体制剂中，有以L-肉碱用于实现磷脂酰胆碱的优异吸收性的液体制剂 (专利文献1 )、有罗匹尼罗盐酸盐的水包油乳剂型液体制剂(专利文献2)。
[0003] 经皮吸收制剂因其药物种类的不同而有出现皮肤刺激的情形。因此，剂型设计时 应考虑降低皮肤刺激性。例如，有建议使用胆固醇作为多奈哌齐的皮肤刺激抑制剂(专利文 献3)。
[0004] 现有技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献 l:W02011/024354
[0007] 专利文献 2: W02011/111384
[0008] 专利文献 3: W02011/136288
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献1:Ρ·桑托斯等，皮肤药理学生理学2008;21:246-259(P.Santos et al,Skin Pharmacol Physiol 2008；21:246-259)〇
[0011] 非专利文献2:阿德南?阿齐姆等，药物开发与工业制药学，35:252-547,2009 (Adenan Azeem et al，Drug Development and Industrial Pharmacy ,35:252-547, 2009) 〇
【发明内容】
[0012] 鉴于以上问题，发明要解决的技术问题：
[0013] 本发明的目的是，提供一种增强皮肤药物渗透性且降低皮肤刺激的经皮吸收液体 制剂。
[0014] 解决问题的技术方案：
[0015]本发明人发现，药物及磷脂酰胆碱在丙二醇或含丙二醇的溶剂中以50~500nm的 粒子呈胶体分散时，相比于药物完全溶解并呈分子状态时更能显示出极高的皮肤渗透性， 同时经皮吸收性可持续。本发明人进一步发现，该效果可通过添加链烷醇胺增强一倍。
[0016] 本发明的技术方案如下：
[0017] (1) -种经皮吸收胶体型液体制剂，其中，药物或其盐在有磷脂酰胆碱的存在下呈 胶体分散于丙二醇或含丙二醇的溶剂中，不含疏水性溶剂。
[0018] (2)上述(1)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，更进而含有链烷醇胺。
[0019] (3)上述(1)或(2)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，链烷醇胺是三乙醇胺。
[0020] (4)上述（1)~（3)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，药物的结构含 有六元环骨架及具有含氮基团。
[0021] (5)(6)上述（1)~(5)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，胶体液的平 均粒径为50~500nm。
[0022] (7)上述（1)~(6)中任一项所述的经皮吸收胶体型液体制剂中，磷脂酰胆碱的含 量为0.1至5w/w%。
[0023] (8)上述（1)~（7)中任一项所记载的经皮吸收胶体液体制剂中，磷脂酰胆碱是一 种不饱和磷脂酰胆碱。
[0024] (9)上述(2)~（8)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，链烷醇胺的含 量为0 · 01 ~10w/w%。
[0025] (10)上述（1)~(9)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，磷脂酰胆碱至 少从蛋黄磷脂酰胆碱或大豆磷脂酰胆碱中选择一种。
[0026] (11)-种经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法，该方法包括把在丙二醇或含丙二 醇的溶剂中呈溶解状态的药物或其盐，与在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈溶解状态的磷脂 酰胆碱进行混合的工序;且该经皮吸收胶体型液体制剂中，药物或其盐与磷脂酰胆碱在丙 二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，不含疏水性溶剂。
[0027] (12)上述（11)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，更进而包括链烷 醇胺添加工序。
[0028] (13)上述（11)或（12)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，链烷醇胺 是二乙醇胺。
[0029] (14)上述（11)~（13)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中， 胶体液的平均粒径为50-500nm〇
[0030] (15)上述（11)~（14)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中， 磷脂酰胆碱的含量为〇. 1~5w/w%。
[0031] (16)上述（（11)~（15)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法 中，磷脂酰胆碱是一种不饱和磷脂酰胆碱。
[0032] (17)上述（11)~（16)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中， 链烷醇胺的含量为〇. 〇 1~1 〇w/w %。
[0033] (18)上述（11)~（17)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中， 磷脂酰胆碱至少从蛋黄磷脂酰胆碱或大豆磷脂酰胆碱中选择一种。
[0034] (19)上述（1)~（10)中任一项所记载的液体制剂，是含浸于泡沫基质制备而成的 液体型贴剂。
[0035] (20)上述(19)所记载的液体型贴剂中，泡沫基质是聚氨酯泡沫。
[0036] (21)为了让药物或其盐在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，使用了磷脂酰 胆碱。
[0037] (22)上述(21)所述磷脂酰胆碱至少从蛋黄磷脂酰胆碱或大豆磷脂酰胆碱中选择 一种。
[0038] 发明的效果
[0039] 本发明的胶体型液体制剂，通过让药物呈胶体分散而使皮肤渗透性得到显著改 善，实现了快速和持久的经皮吸收性。因此，可实现与口服制剂给药同等的高血药浓度。而 即使已知引起皮肤刺激的药物，通过本发明的胶体型液体制剂经皮给药，也可显著降低皮 肤刺激。
【附图说明】
[0040] 图1是采用参考制备例所制备的溶液的粒度分布图；
[0041] 图2是采用实施例lc所制备的含有氢溴酸加兰他敏的胶体型液体制剂的粒度分布 图；
[0042] 图3是采用实施例lb和lc所制备的含有加兰他敏的胶体型液体制剂的血药浓度评 价试验结果示意图；
[0043]图4是采用实施例2a所制备的含有雷美尔通的胶体型液体制剂的粒度分布图；
[0044] 图5是采用实施例2a所制备的含有雷美尔通的胶体型液体制剂的血药浓度评价试 验结果示意图；
[0045] 图6是采用实施例3所制备的含有雷沙吉兰的胶体型液体制剂的粒度分布图；
[0046] 图7是采用实施例5所制备的含有吲哚美辛的胶体型液体制剂的粒度分布图；
[0047] 图8是采用实施例6所制备的含有多奈哌齐的胶体型液体制剂的血药浓度评价试 验结果示意图；
[0048] 图9是用于血药浓度评价试验的液体型贴剂的照片。
【具体实施方式】
[0049] 本发明涉及一种经皮吸收胶体型液体制剂及其制备方法;该液体制剂中，药物及 磷脂酰胆碱在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，更进而含有链烷醇胺。本说明书中 的术语"含丙二醇的溶剂"，是指溶解混合了水等溶解辅助剂以及/或亲水性溶剂的丙二醇， 详述如下。
[0050] 本说明书中的"胶体分散液"，是指在红色激光照射下表现出清晰的丁达尔现象的 液体。本发明所述胶体分散液中的分散质(胶体粒子)的平均粒径为0.05至0.5μπι，最佳粒径 为0 · 05到0 · 2μπι之间。众数粒径在0 · Ιμπι附近(0 · 04至0 · 15μπι之间）。此胶体分散液具有稳定 性，并未见