含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组合物的制作方法
【专利说明】含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组 合物
[0001] 发明的技术领域
[0002] 本发明涉及立即释放的组合药物组合物，其含有胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇 吸收抑制剂活性成分，更特别地为作为HMG-CoA还原酶抑制剂的罗苏伐他汀[((E)-( + )-7-[4-(4-氟-苯基）-6-异丙基-2-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]_(3R，5S)_二羟基-庚-6-烯酸]或其可药用盐和依泽麦布[[((3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3_轻丙基]-4-(4-羟基-苯基)-2-氮杂环丁酮(azetidinon))]，其中活性成分的药物相互作 用最小化。
[0003] 更特别地，本发明涉及药物组合物，其中活性成分的药物相互作用最小化，并且其 含有在彼此以小表面积接触的物理相(physical phase)中的两种活性成分或其中所述物 理相是空间上彼此分开的。
[0004] 本发明的另一个目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其 中所述活性成分的药物相互作用最小化，其中所述两种活性成分存在于彼此以小表面积接 触的物理相中或其中所述相是空间上彼此分开的，并且其中两种活性成分从所述两个相的 的释放以时间上分开的方式进行或一种活性成分从第一相中的释放比另一种活性成分延 迟开始。
[0005] 本发明的一个进一步的目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组 合物，其中活性成分的相互作用最小化，其中所述两种活性成分存在于彼此以小表面积接 触的物理相中或所述相是空间上分开的，所述相是通过压制产生，并且其中所述相的崩解 时间彼此不同。这样的组合物的特征在于活性成分的释放的发生具有暂时性差别 (temporary difference)。 现有技术
[0006] 依泽麦布是一种选择性的胆固醇抑制剂，当单独的他汀类治疗的作用不足时，当 其与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)一起给药时，可用作饮食助剂以治疗患有原发性高胆 固醇血症的患者。
[0007] 根据现有技术，依泽麦布和罗苏伐他汀的组合还可有利地用于降低脂类代谢障碍 中的血浆LDL-C和Apo-B浓度。
[0008] 就关注的物理-化学性质而言，依泽麦布是一种具有差水溶解性和胃肠液溶解性 但溶于有机溶剂的白色结晶粉末。根据生物药物分类系统(BCS)，依泽麦布属于II类。在这 种活性成分的情况下，通过活性成分的溶解度确定生物利用度。
[0009] 罗苏伐他汀是酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶-A还原酶的选择性的竞争性抑制剂， 通过抑制该酶，降低了肝中胆固醇生物合成的速率。罗苏伐他汀在治疗性应用中使用可药 用盐，比如钙盐或锌盐。罗苏伐他汀属于生物药物分类系统(BCS)的III类，具有良好的水溶 解性和体液溶解性。
[0010]在配制含有较差溶解性的依泽麦布和罗苏伐他汀或其可药用盐的组合物期间，应 当确保在体外溶出试验期间具有监管要求的顺应性，根据该顺应性，在30分钟的测试时间 之内，活性成分的溶出量应当为至少80%。溶出介质的组成是通过管理机构的指南指定的。 [0011]在配制组合药物组合物期间，应当考虑单独活性成分之间及活性成分和赋形剂之 间的药物相互作用。表述药物相互作用"(下文中缩写为相互作用）〃指如下意义上的相互作 用:其影响活性成分的稳定性、能够引起活性成分在制备、贮存或使用期间分解或其影响药 物组合物使用的适合性，比如影响活性成分溶出或溶出的重现性。
[0012] 在制备其中从制药技术的观点来看几种活性成分显示出显著不同的性质或当某 些活性成分彼此不相容时的组合药物制剂的情况下，这种活性成分应当用独立的赋形剂体 系配制。然而，在这种情况下，也应当考虑活性成分与用于第二活性成分的制剂的赋形剂体 系中使用的赋形剂的相互作用的可能性。
[0013] 现有技术已知用于改善依泽麦布的溶解性的几种方法，其是基于依泽麦布的非晶 化、使其转化成聚合物分散体、通过与亲水性赋形剂共研磨使其亲水化、加入表面活性剂或 微粉化。除了上述之外，依泽麦布的溶出速率可能受其结晶形式选择的影响。
[0014] 使用非晶化活性成分的缺点在于由于非晶形状态的高自由能，活性成分可转化成 结晶形式，其伴随溶解度和生物利用度的变化。此外，非晶形状态的活性成分的稳定性通常 低。因此，为了保持非晶形形态学，通常需要特别的赋形剂和方法。
[0015] 根据欧洲专利No. 1799648中公开的这种方法之一，依泽麦布以非晶形状态吸附到 聚合物基质或制备成如固态非晶形分散体的聚合物。类似的方法已经公开在国际专利申请 W02008063766、W02008101723和W02010037728中。
[0016] 在欧洲专利No.EP1531805中，已经公开了不含抗坏血酸的药物组合物，其包括作 为活性成分的依泽麦布和辛伐他汀，并且还包括抗氧剂赋形剂，例如丁基羟基茴香醚或没 食子酸丙酯。在制剂期间，通过在亲水性聚合物(聚维酮）的存在下制粒增强了依泽麦布的 溶解度。
[0017] 根据国际专利申请W0 2007/011349中公开的进一步的方法，通过用可药用糖配制 活性成分提高了水溶性差的活性成分比如依泽麦布的生物利用度。
[0018] 在微粉化期间，活性成分的自由能类似于非晶化增加。另外，微粉化通常导致材料 的显著损失。此外，由于静电电荷在微粉化物质中累积和导致颗粒之间的排斥力，形成具有 不利低密度且更不适于进一步处理的物质。
[0019] 在US专利申请No.2007/027052中，公开了一种药物组合物其中由具有粒径d(90) 小于25μπι的活性成分获得依泽麦布的合适溶解度。
[0020] 在欧洲专利申请No. 1849459中，公开了一种药物组合物，其中依泽麦布与至少一 种亲水性赋形剂比如糖或多糖、淀粉或预胶化淀粉共研磨。在研磨之后依泽麦布d(50)的粒 径小于25μπι。因此，根据该申请中公开的方法，微粉化与使用亲水性赋形剂组合。
[0021] 根据在国际专利申请No.2009/074286中公开的组合物，通过使用增加溶解度的组 分比如月桂基硫酸钠或具有碱性的亲水性赋形剂比如N-甲基-D-葡糖胺和通过减小依泽麦 布的粒径获得依泽麦布的合适溶解度。
[0022]在国际专利申请No.2009/077573中，已经公开了其中依泽麦布作为沉淀的微粒存 在的悬浮液。在制备该悬浮液期间，将依泽麦布溶解，用逆溶剂沉淀，分离，干燥并再悬浮。 接着，将如此得到的悬浮液匀化。该申请中公开的方法的缺陷是复杂的多步骤方法不适于 以工业规模制备含有具有合适窄粒径分布的依泽麦布颗粒的悬浮液。
[0023]国际专利申请No. 2009/077573中公开的方法的缺点大部分被国际专利申请 No.2011012912中公开的方法所消除。该方法主要是基于由逆溶剂从其溶液中沉淀依泽麦 布，和通过使用如此得到的包括微小尺寸的结晶依泽麦布颗粒的依泽麦布悬浮液制备含依 泽麦布的颗粒，所述逆溶剂任选地含有表面活性剂比如月桂硫酸盐衍生物或其它赋形剂。 在该情况下，在配制期间直接使用微小尺寸的依泽麦布颗粒，并且除了消除上述缺点之外， 依泽麦布微粒既不聚集，也不存在显著程度的依泽麦布分解。
[0024]在一种已知市售可获得的药物组合物中，通过使用月桂基硫酸钠增加依泽麦布的 溶解度。该方法的优点在于其不需要使用高能微粉化依泽麦布或易于结晶的非晶形的依泽 麦布。
[0025] 在国际专利申请No. 2009/024889中，公开了胶囊形式的药物组合物，其包括HMG-CoA还原酶抑制剂成分和颗粒形式的依泽麦布，其中所述含HMG-CoA还原酶抑制剂的组分也 含有碱土金属盐。该制剂中的碱土金属盐起稳定HMG-Co A还原酶抑制剂的作用。关于所述片 剂的溶出度或所述组合物的药代动力学没有公开任何数据。
[0026]在国际专利申请No. 2011/019326中，已经公开了包括依泽麦布和罗苏伐他汀钙盐 的药物组合物及其制备方法。根据该方法，通过湿法制粒和在与依泽麦布匀化之后压片配 制罗苏伐他汀制剂。该方法的缺点是在湿法制粒期间，可能由罗苏伐他汀形成罗苏伐他汀 内酯杂质。该申请没有公开活性成分从片剂的溶出或活性组分的药代动力学。
[0027]国际专利申请No. 2013/066279公开了 一种含依泽麦布药物组合物，其中活性成分 的粒径在10至50μπι之间，并且所述组合物含有至少1重量％的崩解剂。根据该申请，具有上 述成分的组合物也可以用作双层片剂中的相。该申请还公开了含有罗苏伐他汀和依泽麦布 活性成分的双层片剂。然而，关于溶出、稳定性和药代动力学数据没有公开，也没有公开到 本领域技术人员足以制备的组合物。
[0028]国际专利申请No. 2008/095263涉及含有在不同物理相中的不同活性成分的药物 组合物，其中通过将不同活性成分配制成独立的物理相且将其包囊防止了活性成分之间及 活性成分和赋形剂之间的药物相互作用。
[0029] 发明简述
[0030] 我们的研发工作的目的是制备含有依泽麦布和罗苏伐他汀的可药用盐(优选罗苏 伐他汀锌(2:1)盐)的稳定药物组合物，其满足监管要求且可以以工业规模通过简单方法生 产。
[0031] 在旨在制备含有依泽麦布和罗苏伐他汀的可药用盐的稳定的、立即释放的药物组 合物的该研究期间，所述药物组合物可以满足治疗需要且能够通过简单方法进行工业制 备，根据国际专利申请No.2011/012912制备的含依泽麦布颗粒与罗苏伐他汀的可药用盐一 起匀化且压片。在测试如此得到的药物组合物期间，我们令人惊奇地认识到罗苏伐他汀盐 减少了依泽麦布从片剂的溶出至如此得到的联合组合物不能满足治疗标准的程度。此外， 在配制在独立层中含有依泽麦布和罗苏伐他汀的双层片剂期间，我们也发现根据现有技术 将所述活性成分配制成双层片剂，则也可以观察到罗苏伐他汀的作用导致依泽麦布的溶出 减少。
[0032]该认识是令人惊奇的，因为属于现有技术公开了含有依泽麦布和罗苏伐他汀的药 物组合物的文献都没有公开关于活性成分罗苏伐他汀和依泽麦布之间存在的药物相互作 用导致依泽麦布的溶出不利的任何信息。现有技术甚至完全没有提供由上述观察结果引起 的技术问题的解决方式的指导。
[0033]