多肽螯合钙在经皮吸收制剂制备中的应用
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明涉及一种用于经皮吸收的并治疗皮肤病症或全身系统补钙的多肽螯合钙 制剂。
【背景技术】
[0003] 人体皮肤系统普遍存在缺钙的问题是比较严重的，人体皮肤缺钙会引发多种皮肤 病、皮肤屏障作用差、易感染起炎症、易损且破损后愈合周期长、皮肤干燥、敏感、水油平衡 失调、加速皮肤老化、环境耐受性弱等各种皮肤问题，特别是面部肌肤处于裸露状态，受强 紫外线、污染、辐射等不良环境的影响，更容易引起各种不良的皮肤状态。人体皮肤系统长 期处于缺钙状态主要有以下几个方面的原因： 1、人体经口服补充的钙优先用于骨骼、牙齿等不具生理活性的结合钙的需求。
[0004] 人体中的钙处于长期的动态流失状态，目前人体补钙的途径有两种，一种是通过 口服的方式补钙，主要有各种补钙制剂为口服钙片类和口服液类;一种是通过静脉注射的 方式补钙，但通过静脉注射的方式危险性大，必须是专业医师方可进行，所以目前通用的摄 入钙方式只有口服补钙一种。
[0005] 人体中钙的存在状态有两种，分别为离子状态和结合状态，结合状态的钙主要是 作为组成骨骼、牙齿的主要原料，以构成人体支架维持正常的活动，这类钙不具有正常的生 理活性;离子状态的钙是具有生理活性的钙，维持人体细胞正常生理状态所必需的，主要存 在于血液、细胞外液、细胞中和皮肤等软组织细胞中。人体处于缺钙的状态时，经口服补充 的钙剂优先用于骨骼、牙齿等所需的结合钙的补充，这时所补充的钙已经失去了生理活性， 并不能补充或者只能极少量补充离子钙，但这对于调节机体的生理活性是不足的，所以在 人体缺钙的情况下通过血液循环向表皮层输送钙离子来保持表皮层钙离子的平衡稳态是 非常困难的。
[0006] 口服钙剂难吸收、吸收率低、受影响因素多而复杂，这主要是胃肠道的复杂环境所 引起的。口服补充的钙剂是通过胃肠道来消化吸收的，胃部环境属于强酸性环境，PH值在 0.8~3.6之间变化，小肠环境属于弱碱性，pH值在7.2~8.0之间变化，这种酸碱环境的变化 对于钙离子的吸收是不利的，如钙离子易在碱性的肠道环境中形成胶稠状氢氧化钙沉淀， 使钙离子难以被人体吸收，同时，这种胶稠状物可粘附在肠壁上，进一步影响其他营养元素 的吸收。特别是口服钙易受胃肠道中的阴离子污染而生成不溶性的钙，导致钙离子的吸收 率大幅降低，例如摄取的食物中含有的植酸、草酸、碱性磷酸盐、脂肪、膳食纤维中的糖醛酸 残基、核苷酸、尿酸等都可与钙离子反应生成不溶或难溶的草酸钙、植酸钙、碱性磷酸钙、尿 酸钙盐等，不但干扰钙离子的吸收，还会引起钙在组织中沉淀成为钙化灶，在器官内不断沉 积形成结石，影响身体健康。
[0007] 2、人体表皮系统不存在血液循环系统，具有生理活性的钙离子输送难。
[0008] 人体主要通过血液循环系统向人体各系统各部位输送所吸收的营养物质，但是在 表皮系统中不存在血液系统，其营养物质的输送主要通过组织液传输，但其传输量和传输 效率非常低，同时由于前述的口服钙离子优先用于结合钙的需求，所以通过口服给表皮系 统补充其所需的离子钙是很困难的，具有生理活性的离子钙对维持人体表皮系统的稳态健 康是非常重要的，人体表皮系统是机体抵御脱水、损伤、感染、抗病菌的第一道防线，正常的 离子钙浓度是维持人体表皮屏障系统稳定、破损后修复的最主要因素，当钙离子含量缺乏 或紊乱时会导致表皮屏障遭受破坏，进而引发各种皮肤问题甚至病变，所以维持表皮系统 正常的钙离子浓度对于表皮屏障保持稳定或破损后的修复是非常重要的。所以直接补充易 于经皮吸收的具有生理活性的离子钙特别是维持表皮系统钙平衡是具有非常重要的意义 的。
[0009] 3、目前市场上缺乏可外用的靶向补钙剂。
[0010] 目前市场上的各种补钙剂均为口服制剂，包括各种钙片和口服液，这主要是针对 胃肠道特殊的消化系统开发的，胃部的pH值在0.8~3.6之间，属于强酸环境，同时还存在各 种菌类、有机酸、阴离子对钙离子存在污染变成难溶物不被人体吸收，而人体表皮正常的PH 值范围在5.2~6.5之间，属于弱酸性环境，所以一般用于经胃肠道消化吸收的口服钙剂难 于经皮吸收。同时，一般口服钙剂多选用无机钙、离子型有机酸钙如氯化钙、碳酸钙、乳酸 钙、丙酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙等，这些钙剂均为离子态，同时有的钙盐还存在溶解性差 的问题，在经皮吸收领域，难溶性的化合物和离子型的化合物是非常难吸收的。
[0011] 同时目前尚无学者研究钙的经皮吸收问题，所以研究有利于经皮吸收的补钙剂是 非常有必要的，也是非常具有创新性的研究课题，经皮吸收补钙的方式可以实现直接向机 体补充具有生理活性的离子型钙，特别是可以实现优先向不存在血液循环系统表皮系统靶 向补钙，且吸收效率高，而且不受胃肠道特殊而复杂的环境的影响，能够解决钙离子易受阴 离子污染而导致吸收利用率低的问题。
【发明内容】
[0012] 鉴于口服补钙的方式存在的上述问题，特别是优先补充人体表皮和其他软组织系 统所需的具有生理活性离子钙所面临的困难，本发明在于提供一种新的补钙途径，以易于 经皮吸收的多肽螯合钙为补钙剂，通过经皮吸收的方式直接向人体表皮系统和血液等其他 软组织进行靶向补钙，解决皮肤表皮系统和其他软组织系统补钙难的问题。
[0013] 本发明的一个目的是以经皮吸收途径为一种新的补钙方式，用以补充人体所需的 钙，特别是可以优先补充人体维持正常生理活动所需的具有生理活性的离子型钙和及时补 充不存在血液循环的机体表皮系统所需要的钙，并增加机体表皮系统中钙含量的储备。
[0014] 本发明的另一个目的是研究并选择一种或者一类经皮吸收性能较好的含钙化合 物，以提高钙的经皮吸收效果，达到较好的钙剂补充效果。
[0015] -般情况下，含钙化合物有离子型化合物、配位化合物，大多数都属难溶物质，例 如氢氧化钙、碳酸钙、草酸钙等，离子型的含钙化合物在溶解后其中的钙以钙离子的形式存 在，但是由于经皮吸收主要是通过细胞膜的"胞吞"作用来吸收物质的，细胞膜的脂性结构 对所吸收的物质具有选择性，类似于"相似相溶"原理，所以离子型的物质通常是很难实现 经皮给药的，只有脂溶性的物质或者即能溶于水也能溶于脂类溶剂的双亲性物质才能实现 较好效果的经皮吸收，但是这些类物质必须满足的另一个条件是分子量要适宜，不能过大。 配位化合物属于非离子型化合物，其溶解后的钙以非离子的形式存在，其经皮吸收效果要 优于离子型化合物。
[0016] 本发明研究人员通过实验发现，在含钙的配位化合物中，多肽类螯合钙相对于其 他含钙化合物来说具有较好的经皮吸收效果，这可能是因为多肽中含有的氨基和羧基所 致，其中含的多肽和皮肤中的卵磷脂构成比较相似，而且其中所含有的羧基成分属于亲水 性基团，这就构成了多肽具有一定的双亲性能，同时钙离子作为中心离子通过配位键与多 肽螯合呈分子状态，解决了离子态的钙难于吸收的问题，同时小分子量的多肽螯合钙非常 符合经皮吸收对物质的选择性要求，提高钙的经皮吸收利用效果。
[0017] 本发明在于提供一种或一类适应于经皮吸收补钙的多肽螯合钙，其中组成配位体 多肽的氨基酸主要包括谷氨酸、胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、精氨酸、缬氨酸、天冬氨 酸、瓜氨酸、脯氨酸、丝氨酸、甘氨酸、色氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、组氨酸、异亮氨酸、 半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺等各种蛋白质氨基酸中的一种或多种。
[0018] 本发明中可用于经皮吸收的多肽螯合钙的中心离子钙的来源可以为无机钙盐如 氯化钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硅酸钙等，也可以是非螯合型有机钙盐如乳酸钙、丙酸 钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙等，还可以为氧化钙、氢氧化钙，优选为氯化钙、碳酸钙、乳酸钙、 丙酸钙、柠檬酸钙、氧化钙、氢氧化钙，可以来源于矿物质中的钙，也可以为生物来源如动物 体的骨骼等。
[0019] 本发明中上述用于经皮吸收的多肽螯合钙，其中配位体多肽与中心离子钙的螯合 比为1:1~4:1之间，优选多肽与钙离子的螯合比为1:1与2:1，更优选为2:1。这种螯合比与 不同多肽的结构本身和投料配比方式有关，多肽与钙离子的螯合比为1:1与2:1时的多肽螯 合钙结构相对稳定，分子量也比较小，更容易经皮吸收，这也可能是由于同一多肽螯合钙分 子中多肽的数量不同对膜结构的影响不同所引起的。