一种白消安注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种白消安注射液。
【背景技术】
[0002] 慢性粒细胞白血病是一种严重影响血液及骨髓的恶性肿瘤，特点是产生大量不成 熟的白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓正常造血，并且能够通过血液扩散至全身，导致病人出 现贫血、容易出血、感染及器官浸润。主要表现为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞，脾 脏肿大、正常结构被髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼稚红细胞和巨核细胞，甚至可发生 梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细 胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄， 造血细胞显著减少。据统计在恶性肿瘤死亡率中，慢性粒细胞白血病男性居第6位，女性居 第8位，而在35岁以下人群中居首位。
[0003] 白消安，化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯，属于双甲基磺酸酯类的双功能烷化 剂，为细胞周期非特异性药物。进入人体内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞DNA内 鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能，对细胞毒性主要表现在对粒细胞生成的明显 抑制作用，其次是对血小板和红细胞的抑制，对淋巴细胞的抑制作用较弱。所以白消安非常 适合用于慢性粒细胞白血病的治疗，特别是慢性期的缓解治疗，虽然不能治愈该症，但能非 常有效地减轻粒细胞总负荷，缓解症状及改善患者的生存质量，有效提高患者的存活时间。 此外，该药还可以治疗真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。
[0004]目前，白消安已开发的上市制剂有白消安片和白消安注射液，商品名分别为马利 兰"衡1虹&11?)和白舒非? (Busulfe#)。当白消安需要大剂量给药时，口服方式会产生 严重的肝毒性和肺毒性，并且在吸收过程中发生首过作用会产生毒性更大的代谢物，此外 口服白消安时导致的恶心、呕吐会造成服药剂量的部分损失甚至全部损失，这些都对患者 的治疗非常不利，因此白消安注射液在临床上成为了更好的选择。但白消安的化学结构中 含有两个酯基，化学性质极不稳定，特别是溶液状态下的白消安稳定性极差。恰巧药物制剂 的稳定性与安全性和疗效紧密相关，所以有必要对白消安注射液进行更深入地研究开发， 达到提高稳定性和安全性以取得更好疗效的目的。
[0005] 有关白消安注射液的报道首次公开于一篇国际专利申请W09508991中，此申请进 入美国的专利号为US5559148。但是这些早期专利的技术点是为了解决制成高浓度白消安 注射液时溶解性不好的问题，目的是得到一种可供静脉注射的白消安浓溶液。此外，专利申 请CN201110039360与CN201210531655分别从加入稳定剂的角度和改进生产工艺的角度来 改善稳定性。然而经过发明人对更多非水溶剂的研究与更深入的水分控制研究，发现白消 安注射液的稳定性还有进一步提升的空间，并且可以达到更好的疗效。
【发明内容】
[0006] 本发明的技术方案是提供了一种稳定性更好、安全性更高，具有极低含水量并且 疗效更好的白消安注射液。
[0007] 本发明提供了一种白消安注射液，它是将白消安溶解于非水溶剂中，溶液的含水 量为0. 10%~0.45% ;优选地，所述的溶液的含水量为0. 10%~0.30%。更进一步优选 地，所述的溶液的含水量为〇. 10%~〇. 25%。
[0008] 其中，所述的非水溶剂是酰胺类溶剂和醇类溶剂混合，其中酰胺类溶剂选自 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、Ν-( β -羟乙基）乳酰胺中的一种或几种；醇类溶 剂选自乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种或几种。其 中，醇类溶剂的含水量< 〇. 10%。
[0009] 进一步地，所述的酰胺类溶剂所占的体积比例为1%~99%，醇类溶剂所占的体 积比例为1 %~99%。
[0010] 更进一步优选地，所述的酰胺类溶剂所占的体积比例为18%~67%，醇类溶剂所 占的体积比例为33 %~82 %。更进一步地，酰胺类溶剂所占的体积比例为30 %~45 %，醇 类溶剂所占的体积比例为55 %~70 %。
[0011] 其中，所述的非水溶液中白消安的浓度为1~30mg/ml。进一步优选地，所述的非 水溶液中白消安的浓度为1~15mg/ml。更进一步优选地，所述的非水溶液中白消安的浓度 为 1 ~10mg/ml〇
[0012] 本发明还提供了白消安注射液的制备方法，它包括如下步骤：
[0013] 先将白消安溶解于酰胺类溶剂中，制成浓溶液；然后对醇类溶剂进行精制：采用 蒸馏处理；或用4A型分子筛，粒径为0. 600-1. 40 mm，进行处理；或用纤维素膜渗透气化处 理；使最终所得的醇类溶剂含水量控制在< 〇. 10%，再加入上述浓溶液中稀释得到所需浓 度；加入活性炭，充分搅拌，过滤除炭；用0. 45 μ m微孔滤膜进行过滤；用0. 22 μ m微孔滤膜 进行精滤；灌装，压塞，乳盖即得。
[0014] 经过处方设计与制备工艺控制，水分检测结果和稳定性研究结果表明，最终所得 注射液的含水量显著降低，很好地保持了药物的稳定。
[0015] 其中上述制备全过程的体系温度控制在35°C以下，并且制备全过程用干燥氮气保 护，所有配液容器和管路预先经热压无菌空气吹干。
[0016] 进口药品复核标准（H20030667)中规定白消安注射液水分含量不得高于0.5%。 经实验确定，本发明所述白消安注射液的水分含量控制均衡：如果将含水量控制在〇. 1% 以下，则需要2次或多次的除水工艺处理，不仅步骤繁琐，而且工艺耗时长，将使处理成本 大大增加。本工艺将水分控制在一个合理的范围，工艺处理简易又能满足要求，使注射液质 量更优。
[0017] 本发明将制剂含水量控制在一个合适的范围内，不仅很好地提高了注射液的稳定 性和安全性，并在此工艺下经过一次处理便可得到水分含量合格的注射液，方便大规模生 产并节约生产时间和成本。
[0018] 以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领 域技术人员根据本发明作出各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明 所述权利要求的范围。
【附图说明】
[0019] 图1动物抗肿瘤试验中小鼠存活率折线图。
【具体实施方式】 [0020] 实施例1
[0021] 按表1中溶剂配比进行配制。先将白消安溶解于酰胺类溶剂中，制成浓溶液； 然后对醇类溶剂进行精制：采用蒸馏工艺处理；使最终所得的醇类溶剂含水量控制在 < 〇. 10 %，再加入上述浓溶液中稀释得到最终浓度；加入活性炭，充分搅拌，过滤除炭；用 0. 45 μ m微孔滤膜进行过滤；用0. 22 μ m微孔滤膜进行精滤；灌装，压塞，乳盖即得。制备全 过程的体系温度控制在35°C，并且制备全过程用干燥氮气保护，所有配液容器和管路预先 经热压无菌空气吹干。水分测定，采用中国药典中附录W Μ的水分测定法-库伦滴定法进 行测定。
[0022]表 1
[0023]
[0024] 实施例2
[0025] 按表2中溶剂配比进行配制。先将白消安溶解于酰胺类溶剂中，制成浓溶液；然后 对醇类溶剂进行精制：采用4Α型分子筛，粒径为0. 600-1. 40 mm，进行处理；使最终所得的 醇类溶剂含水量控制在< 〇. 10%，再加入上述浓溶液中稀释得到最终浓度；加入活性炭， 充分搅拌，过滤除炭；用0. 45 μ m微孔滤膜进行过滤；用0. 22 μ m微孔滤膜进行精滤；灌装， 压塞，乳盖即得。制备全过程的体系温度控制在35°C，并且制备全过程用干燥氮气保护，所 有配液容器和管路预先经热压无菌空气吹干。水分测定，采用中国药典中附录WM的水分 测定法-库伦滴定法进行测定。
[0026] 表 2
[0027]
[0028] 实施例3
[0029] 按表3中溶剂配比进行配制。先将白消安溶解于酰胺类溶剂中，制成浓溶液；然后 对醇类溶剂进行精制：采用纤维素膜渗透气化处理；使最终所得的醇类溶剂含水量控制在 < 〇. 10 %，再加入上述浓溶液中稀释得到最终浓度；加入活性炭，充分搅拌，过滤除炭；用 0. 45 μ m微孔滤膜进行过滤；用0. 22 μ m微孔滤膜进行精滤；灌装，压塞，乳盖即得。制备全 过程的体系温度控制在30°C，并且制备全过程用干燥氮气保护，所有配液容器和管路预先 经热压无菌空气吹干。水分测定，采用中国药典中附录W Μ的水分测定法-库伦滴定法进 行测定。
[0030] 表 3
[0031]
[0032] 实施例4
[0033] 按表4中溶剂配比进行配制。先将白消安溶解于酰胺类溶剂中，制成浓溶液； 然后对醇类溶剂进行精制：采用蒸馏工艺处理；使最终所得的醇类溶剂含水量控制在 < 〇. 10 %，再加入上述浓溶液中稀释得到最终浓度；加入活性炭，充分搅拌，过滤除炭；用 0. 45 μ m微孔滤膜进行过滤；用0. 22 μ m微孔滤膜进行精滤；灌装，压塞，乳盖即得。