一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法

文档序号:9933610阅读:736来源:国知局
一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物的冻干粉针剂,具体涉及一种培美曲塞二钾的冻干冻干粉针剂及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞二酸及其衍生物作为多靶点叶酸拮抗剂,能强有力地抑制多种叶 酸依赖酶,包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸 甲酰基转移酶(GARFT)等,具有优良的抗肿瘤活性。目前,其二钠盐即培美曲塞二钠 (Pemetrexeddisodium)已在美国、欧盟、加拿大、中国、日本等国上市,用于一线治疗恶性胸 膜间皮瘤和一线、二线治疗非小细胞肺癌。
[0003] 培美曲塞二酸,CAS No. 137281-23-3,结构式如下:
Taylor等在US5344932中描述了培美曲塞、其相关化合物和药学上可接受的阳离子。 礼来公司的US5344932公开了培美曲塞二酸及其二钠盐的结构,其制备方法及抗癌活性。 在随后的研究中,礼来公司在其多篇专利中公开了培美曲塞二酸及其二钠盐的多种制备方 法,以及与其他抗癌剂联用治疗不同癌症的用途。
[0004] 由于培美曲塞二钠作为抗癌药物对胃肠道有较大刺激,因此该药物首选采用 注射方式给药,2003年2月12日,礼来公司公开了培美曲塞二钠药物组合物专利 CN1396828A,名称为"含有培美西德以及一硫代甘油L-半胱氨酸或巯乙酸的药物组合物", 该申请涉及一种适合非肠道给药的液体制剂,采用培美曲塞、抗氧剂及药学上可接受的赋 形剂组成,其中,抗氧剂选自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巯乙酸中的一种或多种,但以上三 种抗氧剂被后来研究认为并非最佳选择,并且还存在在中国境内不易购得的缺点。
[0005] 中国申请201110420626公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为: 培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000ml,该技术方案无 显著改善制剂的稳定性。
[0006] 中国申请201110218616公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方:培美曲 塞二钠110份、海藻糖60-105份、冻干赋形剂0-40份;所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳 糖中的一种或多种,优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解,常规需 要加入抗氧剂,但溶液稳定性难以达到制剂要求,液体保存溶液出现活性成分降解和有关 物质增加的问题,导致疗效下降和不良反应风险。
[0007] 中国专利ZL200810234188公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。 处方:培美曲塞二钠50份、甘露醇10-50份、亚硫酸钠0.1-1份,pH7-8。其解决的技术问 题是:培美曲塞二钠稳定性较差,在高温、氧化和光照条件下易发生降解,产生可能引发毒 副作用的杂质,冻干制剂稳定性差,临床使用时配伍溶液不能放置长时间。但其冻干复杂, 生产成本高,不宜推广。
[0008] 现有技术也公开了从培美曲塞二钠本身提出纯化方法或者制备出新的培美曲塞 二钠化合物,以改进其相关制剂的稳定性。如中国申请200910198326公开了一种制备培 美曲塞二钠2. 5水结晶的方法。ZL200410097283. 2公开了培美曲塞二钠三水合物晶型及 其制备方法。W00114379公开的2. 5水合物晶型和W00162760公开的7水合物晶型以及 CN1778802A公开的三水合物晶型。但2. 5水合物不稳定,3水合物虽然稳定性较前者好,但 干燥时难以控制结晶水数量,可能出现2. 5水合物。7水合物质量稳定,但在较高温度、较 低湿度或真空条件下储存非常容易失去部分结晶水,且该水合物的干燥过程还增加了用湿 氮气流处理的过程及相应的设备,增加了生产成本。
[0009] 现有培美曲塞二钠冻干粉针在运输和储存过程中也常因为温度控制不严格而导 致有关物质的含量明显增加。且现有技术冻干工艺粗糙,成品水分含量高,冻干过程中升温 缓慢,能耗大,效益低。因此,依然有待于找到一种理想,以进一步得到稳定性、疗效等显著 优于现有技术的培美曲塞或其盐的组合物制剂。
[0010] 现有技术中很少有报道采用培美曲塞二钾制备冻干制剂的,本发明人意外的发 现,含培美曲塞二钾的冻干制剂具有显著的稳定性。

【发明内容】

[0011] 为解决现有技术的不足,本发明提供了一种稳定性好,制备方法简单,生产成本 低,适合工业化生产的培美曲塞二钾的冻干粉针剂。
[0012] 第二方面,本发明还提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法。
[0013] -种包含培美曲塞二钾的冻干粉针剂,所述冻干粉针剂包含培美曲塞二钾和甘露 醇,所述培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:0. 8~2. 0 ; 其中,所述培美曲塞二钾的冻干粉针剂还包括一种抗氧化剂,其中抗氧化剂与培美曲 塞二钾的质量比为1:0. 1~1 ;所述抗氧剂优选为亚硫酸钠; 进一步的,优选,培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:1. (Τι. 7 ;最优选培美曲塞二钾 和甘露醇的质量比为1:1. (Τι. 3。
[0014] 第二方面,本发明提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法,包括如下 步骤: 1 )、将培美曲塞二酸和Κ0Η溶解在水中,搅拌至溶液澄清; 2) 、将甘露醇用注射用水溶解,任选的加入亚硫酸钠; 3) 、将步骤1)的溶液加入到步骤2)的甘露醇溶液中,搅拌混匀;用Κ0Η溶液调节pH至 7. 0^8. 0 ; 4) 、向上述溶液中加入活性炭,搅拌除去热源并过滤除菌; 5) 、冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物; 6) 、在氮气保护下密封容器。
[0015] 上述方法中,优选培美曲塞二酸与Κ0Η的摩尔比为1:2. 0-2. 2,最优选培美曲塞二 酸与Κ0Η的摩尔比为1:2. 0 ;其中,步骤1)和步骤2)所述注射用水的温度不高于25°C,优 选(TlO°C ;优选,步骤5)活性炭的用量为每100ml溶液中含0. 1~0. 2g活性炭。
[0016] 其中,所述冷冻干燥,分为预冻,一次干燥和二次干燥三个阶段;预冻期:将配置 好的溶液放入冷冻干燥箱中,设置搁板温度为_40°C,待搁板温度降为_40°C后,预冻3~4小 时;升华期:预冻期后,抽真空,设置搁板温度为〇°C,待搁板温度升至此温度时,保持5~6小 时;设置搁板温度为5°C,保温4~5小时;干燥期:继续加热搁板,使升温至25~35°C,并在此 温度下保温:Γ4小时,结束整个冻干过程。
[0017] 更具体,本发明所述的培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法,包括如下步骤: 称取处方量培美曲塞二酸置于无菌容器中,加入适量注射用水搅拌,加入Κ0Η溶液,控 制温度在(Tl(TC,搅拌至溶液澄清,得到培美曲塞二钾溶液; 称取处方量的甘露醇和亚硫酸钠,用适量注射用水溶解,任选的,待注射用水冷却至 15~25°C后,加入亚硫酸钠,溶解并搅拌均匀;将上述培美曲塞二钾溶液加入到甘露醇溶液 中,搅拌使之混合均匀,用lmol/L氢氧化钾或盐酸溶液调节pH至7. 0-8. 0之间,再加入溶 液总质量〇. 1%的针用活性炭,搅拌吸附30min,抽滤脱碳,中间体检测合格后,加入冷却至 15~25°C的注射用水定容至全量。溶液经两道0. 22μπι的微孔滤膜过滤后送至无菌室中, 灌装于西林瓶中,半塞上丁基橡胶塞,装盘,置冻干箱中,冷冻干燥。所述冷冻干燥,分为预 冻,一次干燥和二次干燥三个阶段;预冻期:将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中,设置搁板 温度为-40°C,待搁板温度降为-40°C后,预冻3~4小时;升华期:预冻期后,抽真空,设置搁 板温度为〇°C,待搁板温度升至此温度时,保持5~6小时;设置搁板温度为5°C,保温4~5小 时;干燥期:继续加热搁板,使升温至25~35°C,并在此温度下保温:Γ4小时,结束整个冻干 过程。
[0018] 另一方面的,本发明还提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂,包括培美曲塞二 钾,甘露醇,和海藻糖。
[0019] 另一方面,本发明还提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂,包括培美曲塞二钾, 甘露醇,和β-环糊精。
[0020] 本发明提供的培美曲塞二钾的冻干粉针制剂以培美曲塞二钾为主药,得到的制剂 成型性良好,冻前溶液外观澄清,冻干品复溶性好,复溶后的澄明度好,大大提供了培美曲 塞二钾的粉针剂的稳定性,使其在运输和贮存过程中的稳定性更好,临床使用时配伍溶液 可较长时间放置,使临床使用变的方便,同时也大大减少了因杂质(有关物质)增加给患者 用药安全带来的隐患。本发明提供的培美曲塞二钾的冻干粉针制剂的制备方法工艺简单, 并且采用低温条件((Tl(TC )将培美曲塞二酸与Κ0Η混合,使制备的培美曲塞二钾溶液性质 稳定,避免了现有技术中培美曲塞二钠直接溶于水中生热对培美曲塞二钠稳定性的影响。 具体实施例
[0021 ] 以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步说明。
[0022] 实施例1处方1
冻干制成1000瓶 称取处方量的培美曲塞二酸、KOH及辅料;向培美曲塞二酸中加入20%~40%量注射用 水,搅拌,将KOH用少量注射用水溶解后,加入到上述培美曲塞二酸中,控制温度
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