聚乙二醇600投入到处方量约90%注射用水中溶解，用 醋酸-醋酸钠调节上述溶液的pH值为2. 7。然后边搅拌边加入式I苯磺酸盐，搅拌至完全 溶解，测定溶液pH值为2. 5,再定容至处方量全量。按溶液体积加入0. 1% (w/v)的药用炭， 搅拌30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤。
[0059] 冻干工艺：
[0060] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持1小时。
[0061] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保样品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0062] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持8小时。
[0063] (4)关机，压塞，出柜，乳盖。
[0064] 实施例10 :制备供注射用苯并二氮杂_盐药物的组合物
[0065] 处方：
[0066]
[0067] 制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188和明胶投入到处方量约90%注射用水中 溶解，用盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3. 5。然后边搅拌边加入式I苯磺酸盐，搅 拌至完全溶解，测定溶液pH值为3. 4,再定容至处方量全量。按溶液体积加入0. 1 % (w/v) 的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤。 [0068] 冻干工艺：
[0069] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持2小时。
[0070] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0071] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持6。
[0072] (4)关机，压塞，出柜，轧盖。
[0073] 实施例11 :制备供注射用苯并二氮杂胃盐药物的组合物
[0074] 处方：
[0075]
[0076] 制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188和聚乙二醇600投入到处方量约90%注 射用水中溶解，用盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3. 8。然后边搅拌边加入式I苯磺 酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3. 7,再定容至处方量全量。按溶液体积加入0. 1 % (w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用0. 22 μ m微孔滤膜过 滤。
[0077] 冻干工艺：
[0078] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持3小时。
[0079] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0080] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持16小时。
[0081] (4)关机，压塞，出柜，乳盖。
[0082] 实施例12 :制备供注射用苯并二氮杂胃盐药物的组合物
[0083] 处方：
[0084]
[0085] 制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188、明胶和聚乙二醇600投入到处方量约 90%注射用水中溶解，用枸橼酸-枸橼酸钠调节上述溶液的pH值为3. 1。然后边搅拌边加 入式（I)苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.0,再定容至处方量全量。按溶 液体积加入〇. 1 % (w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用 0. 22 μ m微孔滤膜过滤。
[0086] 冻干工艺：
[0087] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持3小时。
[0088] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0089] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持18小时。
[0090] (4)关机，压塞，出柜，乳盖。
[0091] 对比例1 :制备供注射用苯并二氮杂胃盐药物的组合物
[0092] 处方：
[0093]
[0094] 制备方法：按照投料比，将甘露醇投入到处方量约90%注射用水中溶解，用盐酸、 氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3. 2。然后边搅拌边加入式I苯磺酸盐，搅拌至完全溶解， 测定溶液pH值为3.0,再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1 % (w/v)的药用炭，搅拌 30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤。
[0095] 冻干工艺：
[0096] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持4小时。
[0097] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0098] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持20小时。
[0099] (4)关机，压塞，出柜，轧盖。
[0100] 对比例2 :除了冻干保护剂为甘氨酸以外，其他与对比例1相同。
[0101] 对上述14个实施例的产品进行影响因素试验，分别在60°C高温、45001x±5001x 关照条件下放置10天，分别于5天、10天时各取样一次，考察各项指标如下表所示：
[0102] 表1产品影响因素试验结果
[0103]
[0107] 对上述九个实施例的产品，采用上市包装，置温度40°C ±2°C，相对湿度75% ± 5 %的条件下放置6个月，进行检测，结果见下表：
[0108] 表2产品的稳定性试验结果
[0109]
[0110]
[0113] 上述影响因素、加速试验表明，本发明制备的产品与对比试验1、2相比，质量稳 定、杂质少。有效的提高了产品的治疗效果、减少副反应，同时降低了成本，创造了更好的效 M〇
[0114] 溶血试验
[0115] 按本发明方法制备的注射用苯并二氮杂胃盐药物的组合物复溶后浓度为2. 5mg/ ml，进行溶血性试验结果表明未见溶血作用。符合静脉注射用药安全性检查的要求。
【主权项】
1. 一种注射用短效苯并二氮杂胃盐药物组合物，该组合物为冻干的药物组合物，其含 有式（I)的药学可接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂；其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇600中至少一种或其组合。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188。3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式（I)的药学可接受酸盐为芳香族硫酸 根盐或磺酸根盐，优选为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐。4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述式（I)的药学可接受酸盐为苯磺酸盐。5. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，式（I)化合物与冻干保护剂的重量百分比为 1:0. 0008 ~1:2,优选地为 1:0. 08 ~1:0. 28。6. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，当所述药物组合物用注射用水配制为lml药 液时，所述药液中式（I)化合物浓度为2. 5~12. 5mg/ml，冻干保护剂的浓度为0. 01~5mg/ ml，则该注射液的pH值为2. 5~4. 5,优选地为2. 9~3. 2。7. -种用于制备如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的方法，包括如下步骤： 将冻干保护剂投入到注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2. 5~4. 5,然 后边搅拌边加入式（I)化合物的药学上可接受酸盐，搅拌至完全溶解，再定容，经过滤、冷 冻干燥得到成品。8. 如权利要求7所述的制备方法，还包括在过滤之前，按重量体积比g/ml为0. 02~ 0. 2%的量加入药用活性炭，搅拌吸附10~30分钟后，0. 45iim滤膜脱碳过滤，0. 22iim滤 膜除菌过滤。9. 如权利要求7所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥的过程如下： (1) 预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，产品 降低温度至-30°C以下，维持1~4小时； (2) 升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升 华干燥结束前，产品温度低于_5°C; (3) 解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在产品温度达到20°C以上维持6~20小时，关 机，压塞，出柜，乳盖。
【专利摘要】本发明公开了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物。该组合物为冻干的药物组合物，其含有式(I)的药学可接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂；其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇600中至少一种或其组合。此外，本发明还公开了上述药物组合物的制备方法。与现有技术相比，本发明的药物组合物，其稳定性明显地提高，而且本发明提供的制备方法工艺周期短，辅料用量少，工艺成本低，更适于产业化生产。
【IPC分类】A61K47/34, A61K9/19, A61P25/20, A61K47/42, A61K31/5513
【公开号】CN105726495
【申请号】CN201410767723
【发明人】李碧军, 吴有斌, 符义刚, 叶夏, 李莉娥, 杜文涛, 李仕群, 吕金良, 罗楠, 郑炜
【申请人】宜昌人福药业有限责任公司
【公开日】2016年7月6日
【申请日】2014年12月12日