一种含有伏立康唑的眼用膜剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及眼用制剂，具体涉及一种含有伏立康唑的眼用膜剂。
【背景技术】
[0002] 真菌性角膜炎是一种严重危害视功能的常见眼病，随着广谱抗生素和皮质激素的 广泛应用，其发生率逐年升高。真菌性角膜炎具有发病隐匿、病程长、缺乏特异疗法、易复发 等特点，已成为临床上致盲率极高的疾病之一。目前，对于真菌性角膜炎的治疗，临床上以 全身给药和局部给药为主，手术治疗为辅，但是治疗过程中对抗真菌药物不敏感是目前该 病治疗中的主要困难。
[0003] 伏立康唑是眼科真菌感染性疾病治疗的有效选择。伏立康唑的作用机制是通过竞 争性抑制真菌羊毛留醇14-α去甲基化酶，使细胞膜的重要组成成分麦角留醇的生物合成受 阻而发挥抗菌作用。市售伏立康唑有片剂和注射剂两种类型。伏立康唑口服吸收良好，口服 后玻璃体和房水中的浓度可达到大部分真菌的MIC90。伏立康唑口服最常见的不良反应为 可逆性视力障碍，表现为视觉改变、视力模糊、色觉改变或畏光，肝功能损害等。另外，伏立 康唑是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，也是其抑制剂。因此，长时间口服伏立康唑十分容 易发生药物相互作用，注射剂则不利于长期给药。
[0004] 伏立康唑具有较好的角膜穿透能力，外用滴眼可在角膜、房水和玻璃体中达到有 效浓度，治疗真菌性角膜炎的效果良好。因此，开发伏立康唑的眼用制剂，获得了较大的关 注。中国发明专利(CN101390836A)公开一种抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用，包括伏立 康唑，可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构 成为均质的直径为l〇〇nm~100μπι的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2%~50%，且 可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000~1000000道尔顿。其中药用高分子辅料选用 聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸等。但是伏立康唑水溶解度较低，不易制成滴眼 液，而普通眼用膜剂的载药量比较低。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种含有伏立康唑的眼用膜剂，能 够持续缓释药物、提高载药量、增大眼用膜剂的比表面积。
[0006] 本发明解决上述技术问题所提供的技术方案:一种含有伏立康唑的眼用膜剂，所 述的眼用膜剂由包括伏立康唑、成膜材料和辅料的纳米聚合物纤维组成，组成组分为:伏立 康唑1份，成膜材料1~200份，辅料0~50份。
[0007] 上述的眼用膜剂用于眼部外用，由纳米级别直径的纤维组成，具有较高的比表面 积、较高的孔隙率和较好的生物相容性。纳米聚合物纤维膜剂作为眼用膜剂，具有载药量 高、比表面积大、持续释放药物、生物利用度高等显著优点。
[0008] 作为优选，所述的眼用膜剂通过静电纺丝获得。使用静电纺丝的方法制备得到的 眼用膜剂，能够得到形貌尺寸均一的纳米聚合物纤维。
[0009]作为优选，所述的纳米聚合物纤维的直径为10~lOOOnm。由于该膜剂由纳米聚合 物纤维组成，具有很高的比表面积，通过调节纳米聚合物纤维的材料，可以实现药物的持续 释放，生物利用度高，是一种高效方便的伏立康唑眼用制剂。
[0010]所述的伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的。由于伏立康唑以无定形态的方式存 在于纳米聚合物纤维中，载药量更高，且药物在聚合物纤维中分布均匀，释放药物缓慢而稳 定，避免了晶体型药物突然释放或者释放困难的问题。另外，伏立康唑的无定形态在聚合物 的作用下可以维持，保证了膜剂在贮存过程中质量的均一性，而晶体型药物在贮存过程中 会面临晶型转变或结晶生长的问题，易导致药物的释放性能随时间发生改变。
[0011]作为优选，所述的成膜材料选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 吡咯烷酮衍生物、纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或多种。
[0012] 作为优选，所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康挫1份，成膜材料3~8份，所述的 成膜材料为聚乙烯醇。所得的组成眼用膜剂的纳米聚合物纤维的直径为10~500nm，形貌尺 寸更加均一;其次，伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的，载药量更高，释放药物缓慢而稳 定。
[0013] 作为优选，所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份，成膜材料1~200份，辅料 0.01 ~50 份。
[0014] 作为优选，所述的辅料选自增塑剂、络合剂、抗氧剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调 节剂中的一种或多种。
[0015]作为优选，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或两种。所 述的络合剂为乙二胺四乙酸，所述的抗氧剂为亚硫酸钠。所述的渗透压调节剂为氯化钠，所 述的抑菌剂为尼泊金乙酯。所述的pH调节剂为硼酸、硼酸盐中的一种或两种。
[0016] 作为一种优选，所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份，成膜材料28~32份， 辅料5~7份;所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂，所述的辅料为柠檬酸三乙酯。该组分下的眼 用膜剂，不仅所得纳米聚合物纤维的形貌尺寸更加均一，载药量更高，释放药物缓慢而稳 定;其次，柠檬酸三乙酯能够提高眼用膜剂的可塑性和韧性。
[0017] 作为一种优选，所述的眼用膜剂的组成组分为：伏立康唑1份，成膜材料7~10份， 辅料0.05~0.15份;所述的成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮，所述的辅料为尼泊金乙酯。该组分 下的眼用膜剂，不仅所得纳米聚合物纤维的形貌尺寸更加均一，载药量更高，释放药物缓慢 而稳定;其次，尼泊金乙酯能够提高眼用膜剂的抗菌性。
[0018] 作为一种优选，所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份，聚乙烯醇3~5份，聚 乙烯吡咯烷酮0.8~1.2份，乙二胺四乙酸0.03~0.05份;该组分下的眼用膜剂，由于两种成 膜材料的混合，所得的眼用膜剂成膜效果更好;其次，乙二胺四乙酸能够络合微量金属杂 质，避免其对药物稳定性的影响。
[0019] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0020] (1)含有伏立康唑的眼用膜剂是由纳米级别直径的聚合物纤维所组成的膜剂，具 有较高的比表面积、较高的孔隙率和较好的生物相容性。
[0021] (2)含有伏立康唑的眼用膜剂具有载药量高、比表面积大、持续释放药物、生物利 用度高等显著优点。
[0022] (3)含有伏立康唑的眼用膜剂的制备方法简单，只需通过静电纺丝的方法获得，易 于操作。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1制备的眼用膜剂的扫描电镜图；
[0024] 图2为实施例1与对比例1制备的眼用膜剂的差热分析曲线图；
[0025] 图3为实施例1与对比例1制备的眼用膜剂的体外释放曲线；
[0026]图4为实施例1与对比样品的泪液动力学评价图；
[0027]图5为刺激性评价的肉眼观察和病理结果，（A，D)为阴性对照，（B，E)为溶液组，（C， F)为实施例1制备的眼用膜剂。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合具体实施例对本发明加以说明。
[0029] 实施例1
[0030] 处方：
[0031] 伏立康唑 500mg
[0032] 聚乙烯醇-124 2.5g
[0033] 制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中，聚乙烯醇溶解于20mL水中，然后将伏立康 唑溶液缓慢加入聚乙烯醇溶液中混合。将部分混合液注入10mL医用注射器，通过微量注射 栗控制流速〇.4ml/h;设纺丝电压18-19kv，升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离 19-20cm，将接收板包上铝箱，收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中 室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜，分切成每片6mg的膜剂即可。
[0034] 实施例2
[0035] 处方：
[0036] 伏立康唑 500mg
[0037] 聚丙烯酸树脂EPO 15g
[0038] 柠檬酸三乙酯 3g
[0039] 制备方法:将伏立康唑，聚丙烯酸树脂EP0,柠檬酸三乙酯共同溶解在乙醇中，然后 加入医用注射器中，通过微量注射栗控制流速〇.4ml/h;设纺丝电压18-19kv，升降铁架台来 调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm，将接收板包上铝箱，收集纳米纤维膜。将所收集 的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜，分切成每片3.5mg的 膜剂即可。
[0040] 实施例3
[0041] 处方：
[0042] 伏立康唑 500mg
[0043] 聚乙烯吡咯烷酮K30 4.5g
[0044] 尼泊金乙酯 0.045g
[0045] 制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中，聚乙烯吡咯烷酮K30和尼泊金乙酯溶解于 四氢呋喃中，然后将伏立康唑溶液缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮K30溶液中混合。将混合液注入 10mL医用注射器，通过微量注射栗控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv，升降铁架台来调 节收集装置与喷头之间的距离19-20cm，将接收板包上铝箱，收集纳米纤维膜。将所收集的 纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜，