Sb216763在制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用

文档序号:9933623阅读:2196来源:国知局
Sb216763在制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药领域,涉及SB216763的一种新用途,具体涉及一种制备甲基 苯丙胺成瘾药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 甲基苯丙胺(METH),俗称冰毒,是一种白色苯丙胺类合成类毒品。高剂量或长期反 复使用者会共患精神疾病,包括抑郁、躁狂、精神分裂等,严重者造成中毒性精神病,表现为 被害妄想和幻觉,过度使用甚至出现自杀和杀人倾向。在冰毒的戒断期间,冰毒依赖者会出 现失眠、抑郁、躁狂、以及焦虑的精神情绪变化,而这些戒断反应也成为影响冰毒依赖者复 吸的主要生理因素(王玮等.2012)。
[0003] 糖原合成激酶(GSK)有GSK-3a和GSK-30两个亚型(Woodgett,1990),其中GSK-30普 遍存于脑区,例如杏仁体、伏隔核和海马(Woodgett 1990;Leroy and Brion 1999),而这些 又是是多巴胺关键投射区(Robbins et al. 2008) Α5Κ-3β在脑区的丰富表达暗示了它在中 枢神经系统有着重要的地位,并且GSK-30已经被证明牵涉到多种脑区疾病,包括阿尔兹海 默症、(Pei et al.,1999,DaRocha-Souto et al.,2012,Ly et al.,2013),精神分裂 (Kozlovsky etal.,2000,Emamian et al.,2004,Freyberg et al. ,2010),进行性神经精 神疾病(Willi et al. ,2013),严重抑郁(Saus et al.,2010,Diniz et al. ,2011),以及燥 狂型抑郁(Nishiguchi et al.,2006,Benedetti et al.,2013)。多个证据支持GSK-30将会 是治疗中枢疾病的重要革巴点(Mathew et al.,2008,Li and Jope,2010,Maes et al·, 2012)。
[0004] 有研究显示GSK-30通过单胺类氧化物,例如多巴胺、谷氨酸和五羟色胺,对行为进 行调节(Li and Gao,2011,Beaulieu,2012,Zhu wang et al.2012)。由于多巴胺在脑区中 是极为重要的神经递质,使GSK-30在成瘾领域受到重视。最近有研究显示,慢性甲基苯丙胺 (Μ E T Η)处理的大鼠,其腹侧被盖区(V T A)中磷酸化糖原合成激酶3 β (p - G S K - 3 β)降低 (Junwang et al .2012),而当抑制GSK-30的活性时,即p-GSK-30/GSK-30水平升高可以显著 改善METH诱导的大鼠行为敏化和自发活动。
[0005] SB216763是GSK-30受体阻断剂,其结构式如下
[0006] 因为SB216763与磷酸化糖原合成激酶的联系,SB216763也逐渐走入药物成瘾研究 者的视野,但有关SB216763作为甲基苯丙胺成瘾的戒毒药还未有相关的报道。

【发明内容】

[0007] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术现状而提供一种SB216763在制备甲 基苯丙胺成瘾药物中的应用。
[0008] 本发明所述的成瘾指与成瘾有关的行为,主要包括强迫性觅药和用药,在动物模 型中通常表现为甲基苯丙胺自身给药模型。
[0009] 本发明所述的SB216763的有效计量范围是lmg/kg~10mg/kg。
[0010] 作为优选,最佳SB216763剂量是5mg/kg。
[0011] 所述成瘾药物是以有效量的SB216763为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅 助性成分制备而成的药剂。
[0012] 本发明的实验证明:在SB216763对甲基苯丙胺类成瘾小鼠成瘾阶段的实验,通过 观察SB216763能对大鼠甲基苯丙胺奖赏动机起到抑制作用,以及对苯丙胺类成瘾小鼠的学 习与记忆有明显的促进作用,反映 SB216763在甲基苯丙胺成瘾阶段具有治疗效果,说明 SB216763可用于戒断甲基苯丙胺的成瘾,以开发作为新的戒毒药物。
【附图说明】
[0013]图1:大鼠甲基苯丙胺静脉自身给药结果图;
[0014]图2:大鼠甲基苯丙胺组与生理盐水组静脉自身给药结果图(其中,active poke为 有效鼻触数,infusion为注射针数,inactive poke为无效鼻触数);
[0015]图3:大鼠甲基苯丙胺自身给药下五个脑区GSK-30表达的结果图;
[0016]图4:SB216763腹腔给药对戒断大鼠线索诱导重建的行为结果图;
[0017]图5:SB216763腹腔给药对戒断大鼠药物诱导重建的行为结果图;
[0018]图6:SB216763腹腔给药对戒断大鼠线索诱导重建的GSK-30表达的结果图;
[0019]图7:SB216763腹腔给药对戒断大鼠药物诱导重建的GSK-30表达的结果图。
【具体实施方式】
[0020] 以下通过结合附图及实施例对本发明作进一步说明
[0021] 本发明实施例中使用的甲基苯丙胺为标准品,来自宁波市微循环与莨菪类药研究 所,采用静脉注射给药方式;SB216763来自于美国Selleck公司,溶于二甲基亚砜(DMS0),并 采用腹腔给药。
[0022] 实施例1甲基苯丙胺静脉自身给药模型的建立
[0023] 静脉自身给药(Intravenous Drug Self-Administration)是研究药物成瘾最经 典的动物模型之一,静脉自身给药模型是反映用药者主动觅药和用药行为的经典动物模 型,可以利用实验动物考察给药动机和主动强迫性用药行为。
[0024] 经典的大鼠甲基苯丙胺甲基苯丙胺自身给药模型可以很好的模拟临床上吸毒患 者的甲基苯丙胺吸食行为,大鼠经过训练可以产生对甲基苯丙胺的自我给药,同时训练过 程中不断上升的对甲基苯丙胺的行为反应率和给药量可以反映吸毒患者从一开始接触甲 基苯丙胺到大量吸食甲基苯丙胺成瘾的这样一个过程。
[0025] 我们采用如下方法来建立大鼠的自身给药模型:
[0026] 首先,SD大鼠进行颈静脉插管手术,在右颈静脉插入一段PE管,并经背部穿出体 外,手术后抗菌和恢复一周以上。随后,大鼠分别在自身给药操作笼内进行训练,每次训练 前连通大鼠背部的PE管与操作笼内的甲基苯丙胺注射系统;操作笼内设左右两个鼻触器, 其中一个为有效鼻触器,大鼠触鼻一下有效鼻触器将获得一针甲基苯丙胺注射,同时操作 笼内的笼灯亮起(作为一种伴药的线索),计算机记录;另外一个为无效鼻触器,大鼠触鼻一 下无效鼻触器没有任何甲基苯丙胺注射和灯光,仅计算机记录。两次甲基苯丙胺注射之间 有20秒的不应期,期间触鼻有效鼻触器将不会有甲基苯丙胺注射和灯光,仅计算机记录,每 天的甲基苯丙胺注射针数限制为50针(防止过量注射死亡)。32个操作笼采用大型服务器的 计算机同时控制,自身给药训练软件为自主编写的AniLabV652,训练程序为固定比率的 FR1,即大鼠触鼻一次有效鼻触器获得一针甲基苯丙胺注射。大鼠经过3天,每天4小时的训 练后,有效触鼻反应率和注射量均明显上升,在最后几天趋于稳定,从而形成了稳定的甲基 苯丙胺成瘾状态。
[0027] a、方法:对大鼠进行颈静脉插管手术,之后恢复3天。恢复后,开始自身给药,分为 两组,即甲基苯丙胺组和生理盐水组,每组6只老鼠。前三天是给药训练期,这个阶段让老鼠 学会。学会后连续十四天给药。
[0028] a)甲基苯丙胺组:配制溶度为0 · 12mg/ml的甲基苯丙胺,按照0 · 05mg/kg/infusion 剂量给药。
[0029] b)生理盐水组:该组为对照组,直接用生理盐水替代甲基苯丙胺进行给药。
[0030]从图1可以看出,给药次数甲基苯丙胺组显著高于生理盐水组,并维持在一定水平 上,说明甲基苯丙胺组已经成瘾,并且自身给药模型已经建立好。
[0031] 从图2可以看出,有效鼻触(Active poke)显著高于无效鼻触(Inactive poke),说 明自身给药模型建立成功,而有效鼻触(Active poke)的数目和给药次数(infusion)有一 定差异,其原因在于有效鼻触有20s的有效不应期,这样有效鼻触数与给药次数有一定的差 异,可以忽略。
[0032] 实施例2甲基苯丙胺慢性给药对大鼠??(^?11、嫩〇、!^、¥了六脑区631(-3邱勺影响
[0033] a、前额皮层(PFC):指初级运动皮层和次级运动皮层以外的全部额叶皮层,发挥认 知功能的主要高级脑区。其可调节工作记忆、注意、决策、执行、冲动性、激励、抑制控制等功 能。前人研究表明药物成瘾的冲动性选择可能与vmPFC和dmPFC两者功能障碍有关,Peters, Koya等人研究证明药物成瘾表现出冲动性选择或反应、强迫性行为(脱离目的和奖赏的持 续反应)可能与vmPFC功能障碍有关。
[0034] b、纹状体(CPU):基底神经节的主要组成部分,包括豆状核和尾状核。随意运动的 稳定、肌张力的维持等,纹状体对运动的产生、发动和行为习惯化的形成具有重要作用。作 为进入基底神经节的主要通路,纹状体接受几乎所有脑区的传入并接受来自丘脑和边缘结 构的传入纤维。纹状体与成瘾学习和记忆有关的多个脑区具有广泛的联系,参与了多种与 药物成瘾有关的学习和记忆过程。
[0035] c、伏隔核(NAc):接受前额皮层、海马、杏仁核的谷氨酸能神经传入,研究表明NAc 参与了与成瘾有关的"刺激奖赏"学习,NAc的神经纤维主要终止于其外壳区,并与投射到 VTA的GABA能神经元形成突触联系,直接参与与药物奖赏的动机和情绪活动。
[0036] d、海马(Hip):是参与记忆和情绪信息处理的关键脑区,海马与情感、情绪密切相 关,富含各种神经递质及受体,是参与应激反应的最重要脑区之一,也是易造成应激损伤的 主要靶器官。有研究表明,药物成瘾的相关大脑回路与已知的记忆存储相关回路有很多相 似之处,通过电刺激成瘾模型大鼠海马的谷氨酸丰富区,会引起动物对成瘾药物的强烈渴 望,而刺激其它脑区则无效,进一步说明了海马记忆中心及其神经回路在成瘾过程中的关 键作用。
[0037] e、中脑腹侧背盖区(VTA):作为投射
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