一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用

文档序号:10478321阅读:352来源:国知局
一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明涉及一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用,属于医药技术领域。为了克服现有治疗胃癌药物的副作用较大,药效不强的技术不足,本发明提供一种治疗胃癌药物组合物,其由乐伐替尼和大黄酸组成。两种药物活性成分在抑制人胃癌MGC?803体内增殖方面具有显著的协同作用,从而对胃癌起到很好的治疗作用。
【专利说明】
一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用,属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 目前,癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑 血管疾病和意外事故一起,构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此,世界卫生组织和各 国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种,一 是采用手术切除法,切除病变组织,防止癌细胞扩散;二是采用化疗或放疗,以杀死癌细胞; 三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦,伤其元气,费用巨大。用化疗或 放疗的方法,在杀死癌细胞的同时,也伤及红细胞和白细胞,病人苦不堪言。
[0003] 胃癌是源自胃粘膜上皮的恶性肿瘤,是消化道最常见的恶性肿瘤之一,其发病可 能与生活环境、情志抑郁、饮食失调、胃部慢性病变长期刺激等因素有关,占胃恶性肿瘤的 95%,在人体肿瘤中所占的比例随不同地区而异,一般约为10~30%,可见胃癌是威胁人类 健康的一种常见病。胃癌及癌前病变的症状隐匿且无特异性,因此早期胃癌很难发现。事实 上,中国只有5%~10%的胃癌能被早期诊断。而胃癌中晚期患者,身体相对虚弱,身体器官 功能下降,精神不振,免疫力下降,免疫细胞抵抗胃癌细胞侵害的能力差,导致胃癌细胞扩 散加快,患者疼痛加深,容易出现胃癌中晚期的转移情况,癌细胞出现肝转移,骨转移等情 况,使病情快速恶化。
[0004] 传统的胃癌治疗方式手术、放疗、化疗,都是胃癌的西医治疗方法。西医的治疗往 往都存在副作用。手术对于胃癌患者身体的损耗很大,容易使原本虚弱的患者身体更加虚 弱,从而导致术后恢复缓慢,体内残留的癌细胞更加快速生长。放化疗,利用对胃癌细胞具 有杀灭作用的放射线,化学药物,是"以毒攻毒"的治疗方式。但是放化疗在杀灭癌细胞的同 时,会对人体正常免疫细胞,正常器官也造成一定伤害,出现恶心、呕吐、无食欲、脱发等症 状,这些都是西医治疗的副作用。
[0005] 乐伐替尼于2014年2月份首先在美国获得批准并上市,到2015年底,该药物已经在 20多个国家上市。分析师预测,该药物到2020年可能会成为一款年销售额达10亿美元的产 品,该药物用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型(乳头状、滤泡型、Hilrthle型)甲状腺癌 (DTC)治疗。该药物是一种口服激酶抑制剂,它以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点, 其中包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源生长因子受体 (PDGF)及RET与KIT。在试验中,以乐伐替尼治疗的放射性碘难治性DTC患者在疾病未进展的 情况下存活的中值时间为18个月,相比之下,那些服用安慰剂的患者其存活中值时间仅为3 个月。中国发明专利201480036218.0公开了艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法 的用途。该联合疗法在治疗癌症方面具有一定的效果,但二者联合使用后毒副作用增大,用 药安全性存在隐患。现有技术显示,中成药或者中药组分用于胃癌治疗时副作用更小,但中 成药物的药物治疗效果却并不令人满意。

【发明内容】

[0006] 为了克服现有治疗胃癌药物的副作用较大,药效不能持久的技术不足,本发明提 供一种治疗胃癌药物组合物,其由乐伐替尼和大黄酸组成。两种药物活性成分在抑制人胃 癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用,从而对胃癌起到很好的治疗作用。
[0007] 为了实现上述目的,本发明采用了以下技术方案:
[0008] 一种治疗胃癌的药物组合物,其由如下活性成分组成:
[0009] 1)乐伐替尼;
[0010] 2)大黄酸。
[0011] 其中所述药物组合物中乐伐替尼和大黄酸的重量比为1:0.1-10,更优选为1:5。
[0012] 本发明还提供了一种治疗胃癌的药物制剂,它是由有效量的乐伐替尼、有效量的 大黄酸和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中,所述的药物制剂是口 服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。
[0013] 上述所述的治疗胃癌的药物制剂中,每一制剂单位中大黄酸的含量为1 -2000mg。
[0014] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗胃癌药物中的用途。本发明实施例 7显示,本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用,其中本发明复方 组的抑瘤率不论与乐伐替尼单药组相比还是大黄酸单药组相比均具有显著性的差异,也就 是说,两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复方可有效 抑制胃肿瘤的生长,抑瘤率最高可达69.5%。
[0015] 本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果:
[0016] 1)本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用,其中本发明 复方组的抑瘤率不论与乐伐替尼单药组相比还是大黄酸单药组相比均具有显著性的差异, 也就是说,两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复方可 有效抑制胃肿瘤的生长,抑瘤率最高可达69.5%。
[0017] 2)二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低乐伐替尼的用药剂量,从 而降低了出血风险,提高了其用药安全性。
【具体实施方式】
[0018] 以下通过实施例进一步描述本发明,但这些实施例仅是说明本发明,而不应理解 为对本发明范围的任何限制。
[0019] 实施例1复方片剂的制备 大黄酸 lg 乐伐替尼 log 微晶纤维素 45g
[0020] 淀粉 30g 15%淀粉浆 适量 硬脂酸镁 2.0g
[0021]制备工艺:将大黄酸和乐伐替尼与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀,加入适量的 15 %淀粉浆制软材,然后过16目筛制粒。湿颗粒在60 °C干燥,干颗粒过16目筛整粒,筛出干 粒中的细粉,与硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混匀,压片,即得。
[0022]实施例2复方片剂的制备 大黄酸 log 乐伐替尼 lg 可压性淀粉 90g
[0023] 乳糖 50g 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 1.5g
[0024] 制备工艺:除组分不同外,制备工艺同实施例1所述工艺。
[0025] 实施例3复方分散片的制备
[0026] 大黄酸 1% 乐伐替尼 2g 交联羧甲基纤维素钠 12g 微晶纤维素 160g
[0027] 聚乙烯吡咯烷酮 % 5 % PVP 60 %乙醇溶液 适量 微粉硅胶 5g
[0028] 制备工艺:按处方量称取大黄酸、乐伐替尼,以微晶纤维素为填充剂,交联羧甲基 纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂,微粉硅胶为助流剂, 用流化床一步制粒,然后压片,即得。
[0029] 实施例4复方片剂的制备 大黄酸 5〇g 乐伐替尼 5g 可压性淀粉 90g
[0030] 乳糖 50g 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 1>%
[0031] 制备工艺:按实施例2所述工艺制备即得。
[0032] 实施例5复方颗粒剂的制备 大黄酸 40g 乐伐替尼 8g 淀粉 180g
[0033] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0034] 制备工艺:称取处方量的大黄酸、乐伐替尼、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适 量的80 %乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60°C左右 干燥,20目筛整粒,分装,即得。
[0035] 实施例6复方颗粒剂的制备 大黄酸 50g 乐伐替尼 50g 淀粉 180g
[0036] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0037]制备工艺:称取处方量的大黄酸、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80 %乙 醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60 °C左右干燥,20目筛 整粒,分装,即得。
[0038]实施例7本发明药物组合物体内对人胃癌MGC-803的抑制作用 [0039] 1.试验用肿瘤细胞株
[0040] MGC-803人胃癌细胞株购于中国科学院上海生命科学研究院 [0041 ] 2.试验动物
[0042] BALB/c裸鼠北京维通利华实验动物技术有限公司生产许可证号:SCXK(京)2012-0001
[0043] 3.试验方法
[0044]人胃癌MGC-803细胞常规培养、传代,取对数生长期细胞,调节活细胞浓度为1 X 107个/ml 0.2ml/只,接种于裸鼠腋下。待裸鼠腋下肿瘤长出后,将荷瘤裸鼠按照肿瘤大小 随机分为8组,连续给药60天后试验结束。
[0045] 模型组给予等量生理盐水。
[0046] 乐伐替尼低组:灌胃给予乐伐替尼0.5mg/kg;
[0047] 乐伐替尼高组:灌胃给予乐伐替尼5mg/kg;
[0048]大黄酸低组:灌胃给予大黄酸0.5mg/kg;
[0049]大黄酸高组:灌胃给予大黄酸5mg/kg;
[0050]复方1组:灌胃给予乐伐替尼0 · 5mg/kg+大黄酸5mg/kg;
[0051 ]复方2组:灌胃给予乐伐替尼5mg/kg+大黄酸Ο · 5mg/kg;
[0052]复方3组:灌胃给予乐伐替尼0 · 5mg/kg+大黄酸2 · 5mg/kg
[0053] 末次给药24h后处死动物,取瘤称重,计算平均抑瘤率(inhibition rate,I),公式 如下:I = ( 1-给药组平均瘤重/模型组平均瘤重)X 100%。
[0054] 4.数据统计及处理方法
[0055] 实验数据采用spssl6.0,单因素方差one way AN0V分析,ρ〈0·05为差异有统计学 意义。
[0056] 5.试验结果
[0057]表1本发明复方对人胃癌MGC-803的抑制作用结果
[0059] 与模型组相比,#,Ρ<0.05
[0060] 表1实验结果显示,本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作 用,其中本发明复方组的抑瘤率不论与乐伐替尼单药组相比还是大黄酸单药组相比均具有 显著性的差异,也就是说,两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作 用。其中复方可有效抑制胃肿瘤的生长,抑瘤率最高可达69.5%。
【主权项】
1. 一种用于胃癌治疗的药物组合物,其由如下活性成分组成: 1) 乐伐替尼; 2) 大黄酸。2. 根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中乐伐替尼和大黄 酸的重量比为1:0.1-10。3. 根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中乐伐替尼和大黄 酸的重量比为1:5。4. 根据权利要求1-3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为其口服制剂。5. 根据权利要求1-3所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物的口服制剂为 其胶囊剂、片剂或颗粒剂。6. 根据权利要求1 _3所述的药物组合物,其特征在于,每一制剂单位中大黄酸的含量为 l-2000mg〇7. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗胃癌药物中的用途。
【文档编号】A61K31/192GK105832732SQ201610369979
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】王传秀
【申请人】青岛云天生物技术有限公司
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